Затлъстяването е може би най-важният фактор за развитието на инсулинова резистентност, но разбирането на науката за веригата от събития все още е нестабилно. Сега изследователи от Института за биологични изследвания Salk запълниха празнината и идентифицираха липсващата връзка между двете. Техните открития, които ще бъдат публикувани в предварително изданието на списание Nature от 21 юни 2009 г., обясняват как затлъстяването поставя началото на диабета и защо слабите хора могат да станат резистентни към инсулин.

увеличава

Екипът на Salk, воден от д-р Марк Монмини, професор в лабораториите за пептидна биология на Фондация Клейтън, откри как състояние, известно като стрес ER (ендоплазмен ретикулум), което се предизвиква от диета с високо съдържание на мазнини и е прекомерно активирано при затлъстели хора предизвиква анормално производство на глюкоза в черния дроб, важна стъпка по пътя към инсулиновата резистентност.

При здрави хора „превключвател на гладно“ се променя върху производството на глюкоза само когато нивата на глюкоза в кръвта намаляват по време на гладуване. „Съществуването на втора клетъчна сигнална каскада - като алтернативен път от А до В -, който може да модулира производството на глюкоза, представлява потенциал за идентифициране на нови класове лекарства, които могат да помогнат за понижаване на кръвната захар чрез нарушаване на този алтернативен път“, казва Монтмини.

Беше добре установено, че затлъстяването насърчава инсулиновата резистентност чрез неподходящо инактивиране на процес, наречен глюконеогенеза, при който черният дроб създава глюкоза за гориво и който обикновено се случва само по време на гладуване. И все пак не всички хора със затлъстяване стават резистентни към инсулин и инсулиновата резистентност се проявява при индивиди, които не са със затлъстяване, което кара Монмини и колегите му да подозират, че индуцираното на гладно производство на глюкоза е само половината от историята.

„Когато клетката започне да усеща стрес, светва червена светлина, която забавя производството на протеини“, обяснява Montminy. "Този процес, известен като ER реакция на стрес, е необичайно активен при черния дроб на затлъстели индивиди, където допринася за развитието на хипергликемия или високи нива на глюкоза в кръвта. Попитахме дали хроничният ER стрес при затлъстяване води до ненормално активиране на превключвател на гладно, който обикновено контролира производството на глюкоза в черния дроб. " ER, съкратено от ендоплазмен ретикулум, е фабрика за протеини в клетката.

За да тества тази хипотеза, екипът на Salk попита дали ER стресът може да предизвика глюконеогенеза при слаби мишки. Производството на глюкоза се включва от транскрипционен превключвател, наречен CRTC2, който обикновено се намира извън ядрото в очакване на сигнала, който му позволява да се плъзне вътре и да си свърши работата. След като попадне в ядрото, той се обединява с протеин, наречен CREB, и заедно включват гените, необходими за увеличаване на изхода на глюкоза. При мишки, устойчиви на инсулин, обаче, превключвателят CRTC2 изглежда заседнал в положение "включено" и клетките започват да изхвърлят глюкоза като захарни фабрики в overdrive.

Изненадващо, когато постдокторантът и първият автор д-р Игуо Уанг имитира условията на ER стрес при мишки, CRTC2 се премести в ядрото, но не успя да активира глюконеогенезата. Вместо това включи гени, важни за борбата със стреса и връщането на клетките към здравето. При по-внимателна проверка Уанг установява, че при този сценарий CRTC2 не се свързва с CREB, а вместо това обединява усилията си с друг фактор, наречен ATF6a.

Нещо повече, като ревниви влюбени CREB и ATF6a, които се състезават за привързаността на CRTC2 - колкото повече ATF6a е свързан с CRTC2, толкова по-малко има CREB да се обвърже. „Този ​​умен механизъм гарантира, че клетката в режим на оцеляване автоматично изключва производството на глюкоза, като по този начин пести енергия“, казва Уанг.

Това наблюдение накара изследователя да попита какво се случва с ATF6a след вида на постоянен стрес, представен от затлъстяването? Те откриха, че нивата на ATF6a намаляват, когато ER стресът се активира хронично, компрометирайки пътя на оцеляване на клетките и благоприятствайки пътя на производството на глюкоза; хипергликемията печели в условия на постоянен стрес.

Обяснява Уанг, "Нашето проучване помага да се обясни защо хората със затлъстяване имат по-силна склонност да станат диабетици. Когато ER сигналът за стрес е необичаен изход на глюкоза всъщност се увеличава."

„Възможно е мутациите в силно консервирания CRTC2 да доведат до предразположение към неподходяща глюконеогенеза“, казва Монтмини, който сега се опитва да идентифицира естествени мутации в CRTC2, които могат да доведат до инсулинова резистентност при носителите.

В допълнение към д-р. Уанг и Монмини, изследователи, допринесли за това проучване, включват изследователския техник Лилиана Вера и д-р Волфганг Х. Фишер, директор на съоръжението за масова спектрометрия.

Работата беше подкрепена от безвъзмездни средства от Националните здравни институти, Фондация Клейтън за медицински изследвания, Фондация Kiekhefer и Фондация Vincent J. Coates.