Хамед Халили

1 отдел по гастроентерология, Масачузетска болница и Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс 02114

риск

Ашвин Н. Анантакришнан

1 отдел по гастроентерология, Масачузетска болница и Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс 02114

Gauree G. Konijeti

1 отдел по гастроентерология, Масачузетска болница и Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс 02114

Лесли М. Хигучи

2 Отдел по гастроентерология и хранене, Детска болница в Бостън и Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс 02115

Чарлз С. Фукс

3 Катедра по онкология на възрастни, Институт за рак на Дана-Фарбър, Бостън, Масачузетс 02115

4 Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс

Джеймс М. Рихтер

1 отдел по гастроентерология, Масачузетска болница и Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс 02114

Андрю Т. Чан

1 отдел по гастроентерология, Масачузетска болница и Харвардско медицинско училище, Бостън, Масачузетс 02114

4 Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women’s Hospital и Harvard Medical School, Бостън, Масачузетс

Свързани данни

Резюме

Въведение

Затлъстяването е свързано със специфично възпаление на червата. Въпреки това, специфичната роля на затлъстяването в етиологията на възпалителното заболяване на червата (IBD) е неясна.

Методи

Проведохме проспективно кохортно проучване на жени в САЩ, записани през 1989 г. в Nurses ’Health Study II. На изходно ниво събрахме информация за ръст, тегло, обиколка на талията и тазобедрената става, тегло на 18-годишна възраст и форма на тялото на 20-годишна възраст. Използвахме модели на пропорционални опасности на Cox за изчисляване на коефициенти на риск (HR) и 95% доверителни интервали (CI).

Резултати

Сред 111 498 жени (средна възраст, 35 години) документирахме 153 случая на CD и 229 случая на UC в продължение на 18 години проследяване, обхващащи 2 028 769 човеко-години. В сравнение с жените с нормален ИТМ, многовариантно коригираните HR на CD са били 2,33 (95% CI, 1,15–4,69) за жени със затлъстяване на 18-годишна възраст и 1,58 (95% CI, 1,01–2,47) за жени със затлъстяване на изходно ниво. Увеличаването на наддаването на тегло между 18-годишна възраст и изходното ниво е свързано с повишен риск от CD (Ptrend = .04). Юношеският телесен хабитус също е свързан с риск от CD с многовариантно коригиран HR на CD от 1,63 (95% CI, 1,07–2,50) за жени с наднормено тегло/с наднормено тегло, в сравнение с жени с тънка/тънка форма на тялото. Не наблюдавахме значителна връзка между някоя от тези антропометрични мерки и риска от UC.

Заключение

В голяма перспективна кохорта от жени в САЩ мерките за затлъстяване са свързани с повишен риск от CD, но не и от UC. Необходими са допълнителни проучвания, за да се изяснят биологичните механизми, чрез които излишното затлъстяване може да увеличи риска от CD.

Въведение

Въпреки успеха на проучванията за асоцииране с геном при идентифициране на голям брой често срещани варианти, свързани с болестта на Crohn (CD) и улцерозен колит (UC), 1 точната патофизиология на заболяването остава до голяма степен неизвестна. Тъй като общият принос на риска от тези често срещани варианти е само скромен, 1 идентифицирането на нови рискови фактори за околната среда с правдоподобна биологична връзка с риска от заболяване е жизненоважно за подобряване на нашето разбиране за патофизиологията на заболяването.

Затлъстяването, измерено чрез индекс на телесна маса (ИТМ), е свързано с повишени нива на възпалителни маркери като фактор на туморна некроза-алфа (TNF-α) и С-реактивен протеин (CRP). 1,2 По-конкретно е доказано, че индивидите със затлъстяване имат по-високи нива на възпаление в стомашно-чревния тракт, измерено чрез калпротектин в изпражненията. 3 Въпреки наличието на тези убедителни данни, епидемиологичните проучвания не успяха да идентифицират постоянна връзка между затлъстяването и риска от CD и UC. Предишни проучвания са имали значителни ограничения, включително ретроспективен дизайн, невъзможност за адаптиране към важни фактори на начина на живот и липса на подробна и актуална информация за ИТМ и други мерки за затлъстяване.

Поради това се опитахме да проучим връзката между измерванията на затлъстяването и риска от CD и UC в изследването на здравните сестри (NHS) II. С повече от 20 години двугодишни актуализирани и валидирани данни за начина на живот, диетата и медицинските диагнози, тази кохорта ни предложи уникалната възможност да разгледаме връзката между мерките за затлъстяване, оценявани в множество моменти от време за зряла възраст и последващия риск от UC и CD в контекста на други потенциални рискови фактори.

МЕТОДИ

Проучване на населението

NHSII е потенциална кохорта, започнала през 1989 г., когато 116 686 регистрирани в САЩ медицински сестри на възраст от 25 до 42 години са попълнили пощенски здравен въпросник. Следващите въпросници се изпращат на всеки две години за актуализиране на здравната информация; проследяването постоянно надвишава 90%. На всеки две до четири години се извършва валидирана оценка на физическата активност; на всеки четири години се прилага валидиран полуколичествен въпросник за честотата на храните. Институционалният съвет за преглед в болницата Brigham and Women’s Hospital одобри това проучване.

Оценка на мерките за затлъстяване

Информация за теглото и ръста и теглото на 18-годишна възраст е получена от изходния въпросник от 1989 г. След това участниците актуализираха текущото си тегло върху всеки двугодишен въпросник. ИТМ на 18-годишна възраст, изходно ниво и на всеки 2 години от изходното ниво се изчислява, като се използва съответното тегло и височина в изходното ниво. Актуализираният ИТМ се определя като най-новия ИТМ, докладван преди всеки 2-годишен интервал (време между два последователни въпросника). Промяната на теглото след 18-годишна възраст се изчислява чрез изваждане на изходното тегло от теглото на 18-годишна възраст. Информация за телесния хабитус в множество моменти от ранна възраст (възраст 5, 10 и 20) също се съобщава в изходния въпросник с помощта на девет нива пиктограма, изобразяваща фигури на тялото, вариращи от 1 = най-слабата до 9 = най-наднорменото тегло.

Измерванията на талията и бедрата са докладвани във въпросника от 1993 г. За обиколката на талията участниците получиха рулетка и бяха инструктирани да измерват обиколката на талията си на нивото на пъпа, а за обиколката на бедрата бяха инструктирани да измерват най-голямата обиколка около бедрата (включително задните части). 44 291 участници са измерили размерите на бедрата и талията си. Съотношението талия към ханш се изчислява чрез разделяне на обиколката на талията върху обиколката на бедрото.

Точността на самоотчетените антропометрични мерки беше оценена сред 140 участници в NHS, като обучени техници посещават тези участници два пъти. 4 След корекция за възрастта и вариабилността в личността, коефициентът на корелация на Пиърсън между самоотчитането и средната стойност на 2-те измервания на техник е 0,97 за тегло, 0,89 за обиколката на талията и 0,84 за обиколката на тазобедрената става. Освен това припомненото тегло на 18-годишна възраст и самоотчетеният ръст бяха сравнени с записите, получени от физически преглед, проведен в колежа или входа за медицински сестри в проучване на 118 участници в NHSII. 5 Корелацията между изтегленото и измерено минало тегло е 0,87 и между отчетената текуща височина и измерената минала височина е 0,94.

Оценка на други ковариати

Във всеки двугодишен въпросник жените бяха попитани и за съответните фактори на начина на живот, включително състоянието на тютюнопушенето и употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), хормонална терапия и употреба на орални контрацептиви. Информацията за физическата активност също се събираше на всеки 2–4 години. Самоотчетът на участниците за физическа активност и употреба на НСПВС и орални контрацептиви е предварително потвърден. 5,6 През 1991 г. в NHSII жените също бяха попитани за своята географска ширина на пребиваване на 30-годишна възраст, което по-рано показахме, че е свързано с риск от UC и CD. 7 Информация за историята на апендектомията е събрана през 1995 г. в NHSII. Приемът на диетични фибри и витамин D се оценяват с помощта на валидирани, самостоятелно прилагани, полуколичествени въпросници за честотата на храните (FFQ), прилагани през 1991, 1995, 1999, 2003 и 2007 в NHSII. Предишно проучване за валидиране от NHS показа корелация от 0,61 между приема на диетични фибри, измерен чрез FFQ и претеглени записи. 8

Установяване на резултата

По-рано подробно описахме нашите методи за потвърждаване на случаи на CD и UC, които са докладвани самостоятелно. 7,9 Накратко, от 1989 г. насам участниците съобщават за диагнози на UC или CD чрез отворен отговор на двугодишни проучвания. В допълнение, ние специално разпитвахме участниците относно диагнози както на UC, така и на CD от 1993 г. Когато се докладва диагноза на всеки двугодишен въпросник, допълнителен въпросник и свързаните с него медицински документи бяха поискани и прегледани от двама гастроентеролози, заслепени за информация за експозицията.

Изключихме участниците, които впоследствие отрекоха диагнозата в допълнителния въпросник или разрешение за преглед на техните записи. Данните бяха извлечени за диагностични тестове, хистопатология, анатомично местоположение на заболяването и поведение на заболяването. Използвайки стандартизирани критерии, диагнозата 10-13 UC се основава на типично клинично представяне ≥ 4 седмици и ендоскопски или хирургически патологичен образец, съответстващ на UC (напр. Доказателства за хронифициране). Диагнозата на CD се основава на типична клинична история за ≥ 4 седмици и ендоскопия или рентгенологична оценка, показваща находки в тънките черва, или хирургични находки, съвместими с CD, комбинирани с патология, предполагаща трансмурално възпаление или гранулом. Разногласията бяха разрешени чрез консенсус. Сред онези жени, които получихме адекватни медицински досиета, процентът на потвърждаване на случая за IBD беше 78%. 9 Жените, за които не потвърдихме CD или UC, бяха включени в анализите като неслучайни. След като изключихме всички случаи на CD и UC в изходния въпросник и сред жени с липсваща информация за физическа активност, включихме 153 случая на CD и 229 случая на UC. Тези нива на заболеваемост до голяма степен съответстват на тези, съобщени при други популации в САЩ. 14–16

Статистически анализ

Изследвахме възможността да има нелинейна връзка между затлъстяването и риска от CD и UC, използвайки преди това докладван непараметричен кубичен сплайн метод, който също позволява контрол за ковариати и поетапен избор между сплайн променливите. Този анализ предоставя p-стойности от тестовете за съотношение на вероятността за нелинейност, линейна връзка и всяка връзка. Използвайки този метод, тестовете за съотношение на вероятността, сравняващи модели с линейни членове с тези с сплайн членове, не са статистически значими (Всички сравнения> 0,50), което показва, че връзката между затлъстяването и риска от CD и UC е линейна. Тъй като тези анализи са особено чувствителни към извънредни стойности, ние извършихме допълнителни анализи на чувствителност, премахвайки наблюдения отвъд 3 интерквартилни диапазона и потвърдихме, че тестовете за съотношение на вероятността, сравняващи модели с линейни членове с тези с сплайн членове, не са статистически значими (Всички сравнения> 0,40). Въз основа на тези констатации, ние използвахме клинични категории с наднормено тегло и затлъстяване за нашите основни анализи. При анализите на съотношението талия и ханш, поради ограничения ни размер на извадката, използвахме категории квартили, за да осигурим равномерно разпределение на участниците във всяка категория.

маса 1

Базови характеристики на участниците в проучването според индекса на телесна маса през 1989 г. *

Съкращения: Стандартно отклонение (SD).

Стойностите се изразяват като средни стойности (стандартно отклонение) или проценти.

Използвайки ИТМ на 18-годишна възраст, в сравнение с жените с ИТМ от 20–24,9 kg/m 2, коригираната по възраст HR за развитие на CD впоследствие в зряла възраст е 1,01 (95% CI, 0,54–1,91) за жени с наднормено тегло (ИТМ от 25– 29,9 kg/m 2) и 2,48 (95% CI, 1,24–4,98) за жени със затлъстяване (BMI ≥ 30 kg/m 2) (Таблица 2). Тази оценка на риска не се променя значително след коригиране за известни и потенциални рискови фактори за CD, включително физическа активност, тютюнопушене, апендектомия и употреба на орални контрацептиви, НСПВС и менопаузална хормонална терапия (многовариантно коригирана HR = 2,33, 95% CI 1,15– 4,69 за затлъстели жени). В анализи, при които изследвахме или ИТМ на изходно ниво през 1989 г., или най-новия актуализиран ИТМ преди всеки двугодишен интервал за проследяване, наблюдавахме подобни констатации. Използвайки изходен ИТМ, в сравнение с жени с ИТМ от 20–24,9 kg/m 2, мултивариантно коригираният HR на CD е 0,88 (95% CI, 0,56–1,39) за наднормено тегло и 1,58 (95% CI, 1,01–2,47) за затлъстяване Жени. По подобен начин, използвайки актуализиран ИТМ, в сравнение с жените с ИТМ от 20–24,9 kg/m 2, мултивариантно коригираният HR на CD е 1,04 (95% CI, 0,68–1,59) за наднормено тегло и 1,48 (95% CI, 0,98–2,23) за пълни жени.

Таблица 2

Индекс на телесна маса и риск от болест на Crohn (1989–2009) *

За разлика от това не наблюдаваме връзка между ИТМ на 18-годишна възраст, изходен ИТМ и актуализиран ИТМ и риск от UC (Таблица 3). В сравнение с жените с ИТМ от 20–24,9 kg/m 2 на 18-годишна възраст, коригираната с мултивариация HR на UC за затлъстели жени е 1,17 (95% CI, 0,54–2,52). По същия начин, в сравнение с жените с ИТМ от 20–24,9 kg/m 2, мултивариантно коригираните HRs на UC за затлъстели жени са били 0,99 (95% CI, 0,64–1,53) за изходен ИТМ и 0,85 (95% CI, 0,58–1,23 ) за актуализиран ИТМ.

Таблица 3

Индекс на телесна маса и риск от улцерозен колит (1989–2009) *

Таблица 4

Промяна на теглото и риск от улцерозен колит и болест на Crohn’s (1989–2009) *

Оценихме връзката между коремното затлъстяване и риска от CD и UC (таблица 5 и допълнителна таблица 2). В сравнение с жените в най-ниския квартил на WHR, мултивариантно коригираният HR на CD е 1,15 (95% CI, 0,53–2,49) за жените от втория квартил, 1,54 (95% CI, 0,79–3,01) за жените в трети квартил и 1,58 (0,78–3,21) за жените в най-високия квартил, въпреки че тази тенденция не достига статистическа значимост (Ptrend = 0,14). тази тенденция не достига статистическа значимост (Ptrend = 0,14). За разлика от това, няма връзка между WHR и риск от UC. В сравнение с жените в най-ниския квартил на WHR, мултивариантно коригираният HR на UC за участниците в най-високия квинтил е 1,44 (95% CI, 0,80–2,59, Ptrend = 0,37).

Таблица 5

Измерване на съотношението между талията и тазобедрената става и риска от улцерозен колит и болест на Crohn’s (1993–2009) *

≤ 0,730,74–0,760,77–0,82≥ 0,83
Лице-години проследяване189,993147 055208 551165,080
Болест на Крон
Брой случаи14.1223.18.
Възрастно коригиран HR (95% CI)1.001,13 (0,52–2,44)1,51 (0,78–2,94)1,51 (0,75–3,04)0,17
Мултивариантно коригиран HR (95% CI) § 1.001,15 (0,53–2,49)1,54 (0,79–3,01)1,58 (0,78–3,21)0,14
Язвен колит
Брой случаи21.21.23.25
Възрастно коригиран HR (95% CI)1.001,34 (0,73–2,46)1,05 (0,58–1,90)1,39 (0,78–2,50)0,42
Мултивариантно коригиран HR (95% CI) § 1.001,37 (0,74–2,52)1,07 (0,59–1,95)1,44 (0,80–2,59)0,37

Накрая изследвахме връзката между юношеския телесен хабитус и риска от CD и UC. В сравнение с жените с тънък/тънък телесен хабитус на 20-годишна възраст, мултивариантно коригираният HR на CD за жени с наднормено тегло/затлъстял хабитус е 1,63 (95% CI, 1,07–2,50). И обратно, не наблюдавахме връзка между телесния хабитус на 20-годишна възраст и риска от UC. В сравнение с жените с тънък/тънък телесен хабитус на 20-годишна възраст, многовариантно коригираният HR на UC за жени с наднормено тегло/затлъстял хабитус е 0,90 (95% CI, 0,58–1,39).

ДИСКУСИЯ

В голяма потенциална кохорта от жени в САЩ открихме, че затлъстяването, измерено чрез ИТМ, е свързано с повишен риск от CD. По-високото наддаване на тегло от 18-годишна възраст и телесният хабитус, характерни за наднорменото тегло и затлъстяването, също са свързани с повишен риск от CD. Централното затлъстяване, измерено чрез WHR, също е свързано с нестатистически значим повишен риск от CD. За разлика от това не наблюдаваме връзка между нито една от тези мерки за затлъстяване и риска от UC.

Няколко доказателства сочат, че връзка между затлъстяването и CD може да е биологично правдоподобна. Първо, медиаторите, получени от адипоцити, като лептин, TNF-α и IL-6, са известни като видни провъзпалителни медиатори. 21 Второ, пълзящата мазнина или обвиването на мазнини отдавна е признато за маркер на CD активността и е силно корелирано с мускулна хипертрофия, фиброза и стриктура. Трето, затлъстяването е свързано с повишени нива на чревно възпаление, измерено чрез калпротектин в изпражненията. 3 Четвърто, затлъстяването е свързано с промени в чревния микробиом, 23–27, което от своя страна вероятно играе ключова роля в патогенезата на CD. И накрая, излишното затлъстяване се свързва с маркери за повишена чревна пропускливост, които могат да играят ключова роля в развитието на CD. 28 В допълнение, специфичната находка за пълзящи мазнини в CD и ключовата роля на мастната тъкан при вродения имунитет може също да обясни уникалната връзка между измерванията на затлъстяването и риска от CD, но не и UC. 29

В заключение, в голяма потенциална кохорта от жени в САЩ установихме, че затлъстяването, измерено чрез ИТМ и телесен хабитус, особено в ранна възраст, както и промяната в ИТМ от 18-годишна възраст, е свързано с риск от CD, но не и от UC. Оправдани са бъдещи проучвания, изследващи точния механизъм, чрез който затлъстяването може да повлияе развитието на CD.