Хамид Насри

Катедра по нефрология, Отдел по нефропатология, Университет по медицински науки в Исфахан, Исфахан, Иран

метформин

Махмуд Рафиян-Копаей

1 Изследователски център за медицински растения, Университет по медицински науки Шахрекорд, Шахрекорд, Иран

Резюме

Захарният диабет е група от метаболитни нарушения, при които кръвната глюкоза е по-висока от нормалните нива, поради недостатъчност на отделянето на инсулин или неправилна реакция на клетките към инсулин, водеща до високо кръвно налягане. Получената хипергликемия води до сериозни усложнения. Доказано е, че лекарството метформин предотвратява диабета при хора, които са изложени на висок риск и намалява повечето от диабетните усложнения. Последните доклади за метформин не само посочват някои последици като ренопротективни свойства, предложени за метформин, но някои доклади посочват и неговите неблагоприятни ефекти, които са незначителни, когато се вземат предвид ползите от него. Тук имахме за цел да разгледаме новите последици от метформин и да обсъдим опасенията при употребата на метформин, позовавайки се на наскоро публикуваните статии.

ВЪВЕДЕНИЕ

НОВИ И СТАРИ ВЪЗДЕЙСТВИЯ И МЕХАНИЗМИТЕ НА ДЕЙСТВИЕ

Захарен диабет

Метформин се използва предимно за лечение на захарен диабет тип 2, особено при пациенти със затлъстяване. Доказано е, че метформинът намалява смъртността от диабет и усложненията с тридесет процента в сравнение с инсулина, глибенкламида и хлорпропамида. [5]

Метформин намалява нивото на серумна глюкоза по няколко различни механизма, по-специално чрез непанкреатични механизми, без да увеличава секрецията на инсулин. Той увеличава ефектите на инсулина; следователно, той се нарича „инсулинов сенсибилизатор“. Метформин също така потиска ендогенното производство на глюкоза от черния дроб, което се дължи главно на намаляване на скоростта на глюконеогенезата и малък ефект върху гликогенолизата. Освен това, метформин активира ензима аденозин монофосфат киназа (AMPK), което води до инхибиране на ключовите ензими, участващи в глюконеогенезата и синтеза на гликоген в черния дроб, като същевременно стимулира инсулиновата сигнализация и транспорта на глюкоза в мускулите. AMPK регулира клетъчния и органен метаболизъм и всяко намаляване на чернодробната енергия води до активиране на AMPK. Това проучване до известна степен е обяснило механизма на действие на метформин върху чернодробната глюконеогенеза. [6,7]

Освен това, метформин увеличава периферното изхвърляне на глюкоза, което възниква до голяма степен чрез повишено изхвърляне на неоксидативна глюкоза в скелетните мускули. Обикновено не причинява хипогликемия и тази причина да се разглежда като уникално антидиабетно лекарство. [8]

Лечението на диабет с метформин е свързано с по-малко наддаване на тегло в сравнение с инсулин и сулфонилурейни продукти. Увеличаването на теглото помага за по-добър контрол на глюкозата. В проучване беше показано, че за 10-годишен период на лечение пациентите, лекувани с метформин, са наддали около един кг, пациентите, лекувани с глибенкламид, са наддали около три кг, а пациентите, лекувани с инсулин, са наддали 6 кг. [9 ]

Преддиабет

Шансът за развитие на захарен диабет тип 2 може да намалее при хората в риск от това заболяване; за тази цел обаче диетите и интензивните физически упражнения могат да работят значително по-добре. В голямо проучване в Съединените щати на участниците се дава плацебо, намеса за начин на живот или метформин и се проследяват в продължение на три години. Модификациите на начина на живот включват обучение от 16 урока по упражнения и диети, последвано от месечни сесии за индивиди с цел намаляване на телесното тегло със 7%. Тези пациенти от тази група са се занимавали с физическа активност за около 150 минути седмично. Честотата на захарния диабет в тази група е била с 58%, а в групата на метформин с 31%. След десет години честотата на заболяването е била по-ниска с 34% при пациентите на диета и упражнения и 18% в групата на метформин. [10]

Гестационен диабет

Няколко проучвания предполагат, че метформинът е толкова безопасен и ефективен, колкото инсулина за лечение на гестационен диабет, [11] и се предполага, че майките, които са използвали метформин вместо инсулин, могат да бъдат по-здрави през неонаталния период. [12] Все още липсват доказателства за дългосрочната безопасност на метформин както за деца, така и за майки. [13]

Синдром на поликистозните яйчници

Синдромът на поликистозните яйчници (PCOS) често се свързва с резистентност към инсулин и от 1994 г. се предлага метформин като лечение за PCOS. [14] През 2004 г. Националният институт по здравеопазване и клинични постижения препоръча да се предписва метформин за жени с СПКЯ и индекс на телесна маса над 25 за ановулация и безплодие, когато други терапии не дават приемливи резултати. [15] Няколко последващи прегледа обаче не показаха обещаващи резултати и не го препоръчаха допълнително или поне като лекарство от първа линия, [16] с изключение на жени с непоносимост към глюкоза. [17] Насоките обикновено предлагат кломифенът да бъде първото лечение и препоръчват промяна на начина на живот, независимо от лекарствената терапия.

Систематичен преглед, използващ сравнителни проучвания на кломифен и метформин, открива еднакви резултати за безплодие [18] и редакция на BMJ предлага, че метформин трябва да се използва като втори избор, ако лечението с кломифен не успее. [19] Освен това, голям преглед, използващ 27 клинични проучвания, установи, че метформин не е свързан с никакво увеличение на броя на живородените; Въпреки това, той подобри нивата на овулация, особено когато се използва в комбинация с кломифен. [20]

Освен това, преглед препоръчва метформин като първи избор поради положителните ефекти върху инсулиновата резистентност, хирзутизъм, ановулация и затлъстяване, които често са свързани със синдрома на поликистозните яйчници. [21]

Различните дизайни на опитите може да са причините за противоречивите резултати. Например, разглеждането на раждаемостта на живо вместо бременността като крайна точка може да е отклонило няколко проучвания срещу метформин. [22] Друго обяснение е, че метформин може да има различна ефикасност при различните популации.

Защита от рак

Голямо проучване за контрол на случаите предполага, че метформин може да предпази пациентите от рак на панкреаса. В това проучване рискът от рак на панкреаса в групата на метформин е бил с 62% по-нисък, отколкото в групата на плацебо, които не са използвали метформин. Установено е, че участниците със сулфонилурейни продукти или инсулин имат 2,5 пъти и 5 пъти по-висок риск от рак на панкреаса, в сравнение с групата на плацебо. [23] Няколко проучвания предполагат, че пациентите с диабет, използващи метформин, могат да намалят риска от рак в сравнение с тези, използващи други антидиабетни лекарства. [24,25] Резултатите обаче се нуждаят от потвърждение в контролирани проучвания. [26]

Метформин показва силен антипролиферативен ефект върху раковите клетки на дебелото черво, панкреаса, гърдата, яйчниците, простатата и белите дробове. Предклиничните проучвания също показват надеждни противотуморни ефекти при различни животински модели. Клинично проучване демонстрира благоприятен ефект при рак на дебелото черво и гърдата. [27]

Механизмът на това действие не е ясен. Други лекарства против диабет не показват същите противоракови дейности; следователно противораковият ефект на метформин не трябва да бъде свързан с антидиабетната активност на това лекарство. Метформин притежава антиоксидантна активност. [28] Доказано е, че антиоксидантите имат различни полезни ефекти, като противоракови, [29,30,31,32] антидиабетни [33] и антиатеросклерозни [34,35] свойства. Следователно, някои полезни ефекти на метформин могат да бъдат свързани с неговата антиоксидантна активност.

ХИВ-асоцииран диабет

Използването на някои от антиретровирусните лекарства при HIV-инфекция е свързано с глюкозен толеранс, инсулинова резистентност, хиперинсулинемия и захарен диабет тип 2. При тези пациенти се съобщава за нисък HDL, хипертриглицеридемия и висок риск от сърдечно-съдови заболявания. Тези метаболитни промени често са свързани със загуба на подкожна мазнина и повишена висцерална мастна тъкан. [36,37]

Антиретровирусните терапии с протеазни инхибитори инхибират транспортирането на глюкоза (GLUT) -4-медииран транспорт. [38] Вероятно те са отчасти отговорни за инсулиновата резистентност и промените в телесния състав при пациенти, заразени с ХИВ. Доказано е, че метформин намалява висцералното затлъстяване и инсулиновата резистентност след 8 седмици лекарствена терапия в доза от 850 mg, 3 пъти на ден. [39]

Предотвратяване на нефротоксичността

Последните проучвания предполагат, че метформин може да има терапевтични или ренопротективни ефекти срещу нефротоксичните агенти. [40,41] Доказано е също, че има добра ефективност при диабетна нефропатия. [40,41,42,43,44] Освен това, той значително намалява албуминурията при пациенти със захарен диабет. [41,42,43,44] Точният механизъм извън тези ефекти все още е неизвестен. Последните проучвания показват, че терапевтичният ефект на метформин се медиира чрез неговото действие върху аденозин монофосфат (АМР) -активирана киназа в тъканите. [43,44,45,46,47,48] Различни проучвания показват, че метформинът е способен да намалява вътреклетъчно реактивни кислородни видове (ROS). [45,46,47,48,49] Той предпазва тръбните наранявания чрез регулиране на оксидативния стрес и възстановяване на биохимичните промени в бъбречните тубули. Метформин може също да предпазва подоцитите при диабетна нефропатия. [47,48,49,50,51]

Различни проучвания показват, че AMPK активирането на метформин е вторично по отношение на ефекта му върху митохондриите като основна цел. [52] Последните проучвания демонстрират пряк или медииран митохондриален ефект за метформин. [53] Когато метформин се използва самостоятелно, неговият благоприятен ефект се дължи на лекото инхибиране на митохондриалното дишане. [54,55]

Ефектът на митохондриите при програмирана клетъчна смърт обикновено се свързва с освобождаването на апоптотични сигнални молекули. [56] Освен това производството на ROS от митохондриите може също да доведе до деградация на клетките. [57]

Митохондриите са един от основните клетъчни източници на генериране на ROS [50] и голям брой тъканни патологии, които предизвикват оксидативен стрес. [58,59] Тези открития могат да покажат критичната роля на митохондриите в тези условия. [58, 59]

Нефротоксичността на аминогликозидите и повечето други ренотоксични агенти се приписва на ROS. [60] При определени условия вътреклетъчните ROS могат да достигнат токсично ниво, което води до окислително увреждане и неправилно функциониране на органа. [54]

Проведохме проучване върху мъжки плъхове Wistar, за да тестваме потенциалните свойства на метформин за защита на бъбреците от индуцирана от гентамицин остра бъбречна недостатъчност и да разберем, че отлагането на лечението с метформин при остра бъбречна недостатъчност оказва подобни ползи, както при нефтотоксичността на гентамицин при плъхове . [61] Метформин не само има превантивен ефект, но и проявява мелиоративна активност срещу гентамициновата нефротоксичност. Следователно може да е от полза при пациенти, лекувани с това лекарство. [49]

Показано е също, че метформин има благоприятен ефект върху бъбречната функция и структура след едностранна исхемия-реперфузия при плъхове. [62] Авторите в това проучване са стигнали до заключението, че метформинът има тъканна защита с активирането на ендотелната азотна оксидна синтаза и AMPK. [61]

Различни проучвания показват, че свръхпроизводството на ROS може да бъде ключовите начални събития, които причиняват развитие на усложнения на диабета. [63] Точните механизми, които причиняват хипергликемия и диабетна нефропатия, обаче не са изяснени. [64] Доказано е, че нуклеиновите киселини могат да бъдат повлияни от оксидативен стрес, като по този начин модифицират основите в ДНК. Когато ДНК е повредена, засегнатите клетки започват отговор като забавяне на клетъчния цикъл, възстановяване на ДНК или индукция на апоптоза. Генерирането на ROS чрез оксидативен стрес причинява клетъчна смърт. [65] Апоптозата е замесена в патогенезата на диабетната нефропатия. ROS е индуктор на апоптоза в различни клетъчни типове, включително подоцити. [66]

Метформин е в състояние да възстанови подоцитите при диабетични плъхове, а индуцираната от диабет загуба на подоцити при диабетна нефропатия е намалена до ROS. [67] Подоцитната апоптоза е свързана с повишена албуминурия. Фосфорилирането на AMPK е намалено в бъбреците на диабетични плъхове. Следователно, метформин може да упражни някои от своите ефекти чрез подобряване на бъбречния оксидативен стрес. [67] Тези открития са в съгласие с други проучвания, показващи полезни антиоксидантни свойства на метформин при диабетични плъхове. [68]

Тези открития могат да насърчат клиничната употреба на метформин заедно с нефротоксичните лекарства, както и за профилактика на диабетна нефропатия.

Странични ефекти

Метформин няма значителни неблагоприятни ефекти; обаче може да причини сериозно състояние, наречено лактатна ацидоза със следните симптоми: Замайване, тежка сънливост, мускулна болка, умора, студени тръпки, синя/студена кожа, бързо/затруднено дишане, бавен/неравномерен сърдечен ритъм, болки в стомаха с диария, гадене или повръщане. [1,41,43,69]

Лактатната ацидоза обикновено възниква поради предозиране на лекарството или при някои противопоказани състояния. По-вероятно е да се появи при пациенти с определени медицински състояния, включително сериозна инфекция, чернодробно или бъбречно заболяване, скорошни операции, всякакви състояния, които причиняват ниско ниво на кислород в кръвта или лоша циркулация (като скорошен инсулт, застойна сърдечна недостатъчност, скорошен инфаркт), употребата на тежък алкохол, дехидратация, рентгенови или сканиращи процедури, които изискват инжекционно йодирано контрастно лекарство и тези на възраст над 80 години. [1,41,43,70]

Може да се появи гадене, повръщане, стомашно разстройство, диария, слабост или метален вкус в устата.

Метформин обикновено не причинява хипогликемия; въпреки това може да се получи ниска кръвна захар, ако това лекарство се използва с други антидиабетни лекарства. Хипогликемията е по-вероятно да се появи при тежки физически упражнения, пиене на големи количества алкохол или не консумиране на достатъчно калории от храната.

Симптомите на хипергликемия включват полидипсия, полиурия, учестено дишане, зачервяване, объркване, сънливост и плодов мирис на дъх. [1,41,43,71,72]

Сериозна алергична реакция към това лекарство е рядка; този продукт обаче може да съдържа неактивни съставки, които могат да причинят алергични реакции или други проблеми. Високата температура, диарията, повръщането, диуретиците или излишното изпотяване могат да причинят дехидратация и да увеличат риска от лактатна ацидоза. Възрастните възрастни могат да бъдат изложени на по-голям риск от странични ефекти като ниска кръвна захар или лактатна ацидоза. [1,41,43,62,71]

Стомашно-чревната непоносимост е една от най-често срещаните и лактатната ацидоза е рядкост, но причинява сериозни неблагоприятни ефекти. [73,74] Честотата на миокарден инфаркт (ИМ) също е важно събитие, но се наблюдава по-малко при метформин в сравнение със сулфонилурейните агенти. 75] Индуцираната от метформин лактатна ацидоза е рядко, но важно и фатално нежелано събитие.

Популационно проучване показва, че около една четвърт от пациентите, предписани метформин, имат противопоказания за употребата му. Противопоказанията обаче рядко водят до прекратяване на употребата на метформин. [76] Тези данни са потвърдени от няколко други проучвания в различни страни. [77,78]

Освен това, в неотдавнашна рецензионна статия, базирана на 347 наблюдателни кохортни проучвания и проспективни сравнителни проучвания, не са докладвани доказателства, които да показват, че метформинът е свързан с повишени нива на лактат или повишен риск от лактатна ацидоза в сравнение с други антихипергликемични лекарства. [7, 8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32, 33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57, 58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79] Трябва да се отбележи, че в в този доклад всички клинични проучвания изключват рисковите пациенти. Следователно сценарият може да е доста по-различен в реалното население.

В извадка от 19 691 захарен диабет тип 2 (DM), пациенти с установена атеротромбоза, участващи в проучването, двугодишната смъртност е значително по-малка при пациенти, лекувани с метформин, в сравнение с пациентите, които не са лекувани с метформин. [80,81]

Поради това може да се наложи преразглеждане на списъка с противопоказания при употребата на метформин.

Въпреки това, като се има предвид високото разпространение на стабилно бъбречно увреждане, застойна сърдечна недостатъчност и/или коронарна артериална болест при пациенти в напреднала възраст, съотношението полза-риск от лечението с метформин е от особено важно значение и все още се изискват по-ценни данни, особено подходящи за по-възрастното население. В тази връзка са необходими съотношения полза-риск, без лишаване от рискови пациенти.

МЕТФОРМИН ПО ВРЕМЕ НА БРЕМЕННОСТ И ЛАКТАЦИЯ

Доказано е, че бременността може да промени функцията на метаболизиращите ензими и лекарствените транспортери в гестационен стадий. Дейностите на няколко чернодробни цитохром P450 ензими като CYP2D6 и CYP3A4 са повишени, докато активността на някои други, като CYP1A2, може да бъде намалена. Дейностите на някои бъбречни транспортери, включително транспортер на органични катиони и Р-гликопротеин се увеличават по време на бременност. Въпреки това все още съществуват значителни пропуски в нашето разбиране на спектъра на засегнатите гени от метаболизма и транспорта, гестационно-зависимите промени в активността на кодираните процеси на метаболизиране и транспортиране на лекарствата и механизмите на промените, предизвикани от бременността. [52,82]

Фармакокинетиката на метформин се влияе и от бременността, което е свързано с промените в бъбречната филтрация и мрежовия тръбен транспорт, което може да бъде приблизително оценено чрез използването на креатининов клирънс. По време на раждането плодът е изложен на променливи концентрации на метформин от незначителни до толкова високи, колкото концентрациите на майката. Излагането на кърмачета на метформин през майчиното мляко обаче е ниско. [83]

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Метформин е перорално антидиабетно лекарство от клас бигуаниди за лечение на захарен диабет тип 2, по-специално при хора с наднормено тегло и затлъстяване и такива с нормална бъбречна функция.

Метформин има няколко предимства при пациенти със захарен диабет тип 2, включително намалена хиперинсулинемия, намаляване на теглото, увеличена фибринолиза, подобрени липидни профили и подобрена ендотелна функция.

Въпреки че употребата на метформин при диабет има опасения за безопасността, неговите предимства и последните резултати показват, че нефропротективната активност срещу нефротоксичните агенти върху метформин и последните му добри записи за безопасност са накарали изследователите да обмислят използването на това лекарство все повече при инсулиноустойчиви състояния още преди развитието на хипергликемия.

ВНОСКИ НА АВТОРИТЕ

Всички автори са допринесли за проектирането на изследването. И двамата са подпомогнали подготовката на първия проект на ръкописа или са го преразгледали критично за важно интелектуално съдържание. Те са прочели и одобрили съдържанието на ръкописа и са потвърдили точността или целостта на която и да е част от произведението.

Бележки под линия

Източник на подкрепа: Нил

Конфликт на интереси: Никой не е деклариран.