Резюме

Докато отдавна е известно, че промените в синтеза и разграждането на мускулните протеини допринасят за загубата на мускули, възниква цяла литература, която предполага, че регулирането на сателитната клетка и произтичащата от нея регенеративна програма са нарушени в атрофиралите мускули. Уроците, научени от кахексията на рака, предполагат, че това регулиране просто не е следствие, а фактор, допринасящ за процеса на загуба. В допълнение към сателитните клетки, доказателства от миши модели на ракова кахексия също предполагат, че са включени и несателитни прогениторни клетки от мускулната микросреда. Тази глава от поредицата прави преглед на доказателствата за дисфункционално възстановяване на мускулите при множество загуби. Обсъждат се потенциалните механизми за тази дисфункционална регенерация, особено в контекста на ракова кахексия.

нарушена

ВЪВЕДЕНИЕ

Значителната загуба на телесна маса, наречена кахексия, е често срещан страничен ефект на много болестни състояния, включително бъбречно заболяване, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), хронична сърдечна недостатъчност, диабет и напреднал рак [1–5]. Тези намаления в телесната маса често са тежки и са резултат от загуба както на мастната тъкан, така и на скелетните мускули [6]. Загубата на скелетна мускулатура е особено проблематична, тъй като е свързана с намалено качество на живот на пациента [7]. При някои заболявания, включително рак, загубата на скелетна мускулатура допринася за намалена толерантност и преживяемост на лечението на пациента, като може би повече от една четвърт от всички смъртни случаи, свързани с рак, са резултат от загуба на мускули, а не от туморно натоварване [8, 9].

Изхабяването на скелетната мускулатура поради кахексия е резултат от атрофия на отделни мускулни влакна. Въпреки изследванията от десетилетия, пълният механизъм, чрез който скелетните мускули губят поради рак, остава неизвестен. Понастоящем се смята, че основният механизъм на мускулно разхищение при условия, които предизвикват мускулна атрофия, включва дисбаланс между синтеза на мускулни протеини и разграждането [10, 11]. Когато синтезът на мускулен протеин е еквивалентен на разграждането на мускулния протеин, размерът на мускулните влакна остава постоянен. По същия начин, намаляването на синтеза на мускулни протеини и увеличаването на разграждането на мускулните протеини водят до намаляване на площта на напречното сечение на мускулните влакна. Серин-треонин киназата Akt (наричана още протеин киназа B, PKB) и нейните ефекти надолу по веригата, включително целта на бозайниците на рапамицин (mTOR), гликоген синтаза киназа-3beta (GSK-3β) и протеини Forkhead Box O (FoxO), играят важни роли в поддържането на баланса на синтеза и разграждането на мускулните протеини [12, 13].

Докато се разбира поне част от механизма, чрез който мускулните протеини се губят при гризачи, страдащи от ракова кахексия, начинът, по който пациентите, страдащи от рак, губят мускулни протеини, остава по-малко дефиниран. Няколко проучвания съобщават, че синтезът на мускулен протеин е намален при пациенти, страдащи от рак [20–22]. Съществуват обаче и противоположни доказателства, които предполагат, че синтезът на мускулни протеини не се влияе от рака [23]. Работа, проведена от Williams et al., Показва, че докато синтезът на протеин при пациенти с рак не се различава от контролните индивиди на гладно, пациентите с рак не успяват да увеличат синтеза на протеин след хранене като контролни субекти [21]. Важно е, че същите тези пациенти демонстрираха значително нарастване на протеиновия синтез след лечебната резекция на тумора, предоставяйки ясни доказателства, че туморите променят синтеза на мускулен протеин, поне в отговор на храненето. В съответствие с противоречието относно промените в синтеза на мускулни протеини при пациенти с рак, Akt сигналният път обикновено се смята, че е или регулиран, или дисфункционален при пациенти с рак, но доказателствата за промени в този път не са убедителни [24-26].

Подобно на промените в синтеза на мускулни протеини, дали пациентите с ракова кахексия показват увеличение на разграждането на мускулния протеин остава неясно. Проучванията, изчисляващи степента на разграждане на протеините при пациенти с рак, се различават в резултата си, като някои съобщават за повишен разпад на протеини, а други не успяват да намерят значителни промени [23, 27]. Някои проучвания съобщават за увеличаване на експресията на протеазомни гени в мускулите на хора, страдащи от заболявания, свързани със загуба на мускулна маса [28–30], но други, по-скорошни проучвания, включително тези, проведени при пациенти с рак с кахексия, не успяват да демонстрират голямото увеличение на експресията на тези гени често се наблюдават при модели на гризачи на ракова кахексия [31, 32]. Освен това, въпреки че съществуват ограничени данни, автофагичните маркери също не изглежда да се увеличават при пациенти с рак с кахексия [24]. Взети заедно, дали промените в синтеза на протеини и разграждането на протеина в скелетната мускулатура са движещи сили на кахексията при пациенти с рак, както се вижда в проучвания върху гризачи, остава спорен. Ясно е, че ще са необходими повече проучвания на пациенти, за да се изясни този въпрос.

Независимо дали повишеното разграждане на протеини, намаленият протеинов синтез или комбинацията от двете са в крайна сметка отговорни за индуцирането на мускулна атрофия при пациенти с рак, регулацията на тези механизми на атрофия е твърдо решена да се намира в мускулните влакна. През последните няколко десетилетия обаче имаше оскъдна, но нарастваща маса литература, която предполага, че събитията около мускулните влакна също играят важна роля в процеса на атрофия на мускулните влакна. В тази глава от поредицата ще разгледаме доказателствата, които сочат значението на мускулната микросреда при индуцирана от рак мускулна атрофия, като се обърне специално внимание на ролята на програмата за мускулна регенерация.

Извънклетъчната среда на мускулите

Околната среда около мускулните влакна е сложна смес от структурни протеини, кръвоносни съдове и нерви, които поддържат основната цел на мускулите за производство на сила за движение. В допълнение към тези компоненти, извънклетъчният матрикс на скелетните мускули е дом на няколко различни типа мононуклеарни клетки. Доказано е, че много от тези клетъчни типове се размножават след нараняване на мускулите и имат способността да станат миогенни и да допринасят за скелетните мускули, или да останат немиогенни, но въпреки това подпомагат процеса на мускулна регенерация (прегледано в [33–35]). Клетки като сателитни клетки, перицити и мезоангиобласти, странични популационни клетки, клетки PW1 + и CD133 + клетки-предшественици могат да станат миогенни и да се слеят в наранения скелетен мускул [36–47]. Освен това, фибро-адипогенните (FAP) клетки подпомагат възстановяването на мускулите, като насърчават диференциацията на други мускулни клетки-предшественици [48, 49]. Важното е, че резидентната популация на сателитни клетки Pax7 + изглежда осигурява по-голямата част от мускулните клетки-предшественици, необходими за възстановяване на мускулите, докато други популации допринасят с по-малко клетки за регенериране на възрастни мускули при физиологични условия [50-54].

Сателитните клетки са заобиколени от среда, която определя „нишата“ на тези резидентни стволови клетки. Съставът на тази ниша играе важна роля за поддържането, активирането и функцията на сателитните клетки [62]. По-специално, ламининът е необходим за пролиферацията и диференциацията на миобластите, докато фибронектинът насърчава сателитната клетъчна пролиферация, но инхибира диференциацията и вероятно е необходим за процеса на самообновяване [63–65]. Освен това мускулните клетки-предшественици са особено чувствителни към напрежението в тяхната среда, което най-често се регулира от нивата на колаген [66]. Пертурбациите в сателитната клетъчна ниша са често срещан сигнал за увреждане на мускулите, нуждаещи се от поправка, което води до активиране на миогенната програма. Въпреки че е по-малко оценена от по-честите остри наранявания на скелетните мускули, мускулната атрофия също е свързана с мускулни увреждания, точка, която ще бъде разгледана в следващия раздел.

Мускулни увреждания и регенерация при атрофия

Докато много причини за мускулна атрофия изглежда се свързват с инициирането на програмата за мускулна регенерация, преобладаващата хипотеза в тази област е, че мускулната регенерация е нарушена в атрофиращия мускул. Тази идея произхожда от редица проучвания, които съобщават, че броят на клетките-предшественици намалява в атрофиралите мускули [81–85]. По-скорошна работа подкрепя тази хипотеза, като демонстрира, че мускулите, атрофирани от суспензия на задните крайници преди увреждане на кардиотоксина, показват блок на регенерация, който влошава всякакво увеличение на мускулната маса дори шест седмици след остро нараняване [86].

В допълнение към денервацията и загубата, други състояния на атрофия, като хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) [87–92], хронична бъбречна болест [93, 94], нараняване на изгарянето [95, 96], диабет [97–102] и рак [103–107], също са свързани с увреждане на мускулната регенерация. В тези проучвания обаче липсва разбирането дали увреждането на мускулната регенерация е просто следствие от мускулна атрофия или вместо това допринасящ фактор, водещ до загуба на мускулна маса и функция. Доказателствата, че нарушената регенерация наистина е причина за мускулната атрофия, бяха предоставени наскоро в състоянието на кахексия, причинено от рак, причинено от мускулите, което разширяваме в следващия раздел. Доказателствата, демонстриращи активиране и дисфункция на програмата за мускулна регенерация в условия, предизвикващи мускулна атрофия, включително ракова кахексия, са обобщени в таблица 1 .

маса 1

Доказателства за променена мускулна регенерация при различни състояния на атрофия/кахексия