Рой Тейлър

Университет в Нюкасъл, Нюкасъл на Тайн, Великобритания

РЕЗЮМЕ

Започвайки с хипотеза, която постулира просто обяснение, произтичащо от основната причина за диабет тип 2, поредица от изследвания въведе промяна на парадигмата в нашето разбиране за състоянието. Постепенното натрупване на мазнини в черния дроб и панкреаса води в крайна сметка до дедиференциация на бета клетките и загуба на специализирана функция. Последвалата хипергликемия може да бъде нормализирана чрез отстраняване на излишните мазнини от черния дроб и панкреаса. Понастоящем това може да бъде постигнато само чрез значителна загуба на тегло и един прост практически и ефикасен метод за това е разработен и приложен в поредица от изследвания. За хората, които преди са имали диабет тип 2, състоянието на диабет след диабет може да бъде дългосрочно, при условие че се избягва възстановяването на теглото. Последиците за личното здраве и за националната здравна икономика са значителни.

Утвърдени вярвания за диабет тип 2

Диабетът тип 2 отдавна се разглежда като състояние през целия живот, което е неумолимо прогресиращо. Въпреки съвременното лечение дългосрочните усложнения остават чести и опустошителни. Тези клинични наблюдения са подкрепени от подробни проучвания, които показват, че 50% от хората се нуждаят от инсулинова терапия след 10 години диабет тип 2. 1

Основната патофизиология на диабет тип 2 изглеждаше ясна: инсулинова резистентност заедно с постоянно прогресиращ дефект на бета-клетките. Проучването за диабет в Обединеното кралство (UKPDS) показва, че функцията на бета-клетките е спаднала до около 50% от нормалната по време на диагностицирането 2 и продължава да намалява независимо от фармакологичните лечения. 3 Хистологични проучвания, използващи инсулиново имунооцветяване за идентифициране на бета клетки, потвърдиха това с 50% намаляване на броя на бета клетките при диагностициране. 4 Предполага се, че това отразява продължаващата смърт или апоптозата на бета клетките. За да се оцени инсулиновата резистентност на цялото тяло, инсулиновата скоба се счита за златен стандартен метод, въпреки че това предимно оценява мускулите. Инсулиновата резистентност в мускулите е установена като най-ранният откриваем предупредителен знак, че може да се развие диабет тип 2. 5 Следователно преобладаващият фокус на изследванията е да се идентифицират по-добри начини за подобряване на мускулната инсулинова резистентност от лекарства (например тиазолидиндиони). Очевидната загуба на бета клетки изглеждаше непроницаема за терапевтична намеса.

В резултат на това при диагностицирането на хората се казва, че трябва да свикнат с хронично заболяване с голям риск за зрението, краката, сърцето и мозъка. Но тези утвърдени вярвания се основават само на данни от групи хора, които непрекъснато напълняват (приблизително 5 кг в интензивно лекуваната група на UKPDS).

Хипотезата на двойния цикъл

Изследванията върху чернодробната инсулинова резистентност във връзка със съдържанието на чернодробни мазнини предлагат потенциален пробив в разбирането; колкото по-висока е чернодробната мазнина, толкова по-голяма е инсулиновата резистентност на черния дроб. 6,7 Като се има предвид, че действието на инсулина регулира отделянето на чернодробна глюкоза, излишните мазнини в черния дроб могат да обяснят хипергликемията на гладно. Но какво ще кажете за дефекта на бета-клетките, който винаги е бил свързан с развитието на диабет тип 2? Със сигурност толкова често срещано заболяване като диабет тип 2 трябва да има една причина, а не отделни болестни процеси в различни органи? Ами ако излишните мазнини също причинят дисфункция на бета-клетката? Хипотезата на двойния цикъл прилага бръснач на Occam (Фиг. (Фиг. 1 1).) 8 Хипотезата може лесно да бъде тествана чрез клинично проучване и стартира проучването COUNTERacting Pancreatic inhibition of INsulin secretion by Triglyceride (Counterpoint) 9.

ремисия

Той е бил способен да открие значителен спад в нивата на глюкозата на гладно в малка група (n = 11). За да се тестват основните механизми, е разработена нова методология за измерване на мазнините в веществото на панкреаса, използвайки усъвършенствани техники на магнитен резонанс. Резултатите бяха категорични: лица с много обикновен диабет тип 2 (с продължителност до 4 години) възвърнаха абсолютно нормалните нива на глюкоза на гладно в рамките на 7 дни след започване на много нискокалорична диета. Това беше въпреки спирането на терапията с метформин в първия ден от диетата. Нивата на чернодробните мазнини спаднаха с 30%, а чувствителността към черния инсулин се нормализира през първите 7 дни, което обяснява промяната в плазмената глюкоза на гладно. Промяната в секрецията на инсулин обаче следва различен времеви ход, като постепенно се подобрява до нормално за 8 седмици. Основните данни от Counterpoint са илюстрирани на Фиг. Фиг. 2 2 .

Данни от Counterpoint показват (а) плазмена глюкоза, (б) съдържание на чернодробен триглицерид, (в) чернодробна чувствителност към инсулин, (г) съдържание на триглицериди на панкреаса и (д) първа фаза инсулинов отговор. Данните са показани като средна стойност ± стандартна грешка за субектите с диабет (запълнени кръгове) и се измерват в един момент за контролна група, която не съответства на теглото. Фигури, възпроизведени с разрешение от Lim et al. 9

Трайна ли е ремисията на диабета?

Очевидно беше необходимо да се определи дали обръщането на основната патофизиология и произтичащата от това нормогликемия ще продължи в дългосрочен план. Основното изискване за постигане на недиабетен контрол на глюкозата беше загуба на тегло от 15 кг. Въпреки че това може да изглежда непостижимо, прагматичен подход, позволяващ успех по време на ежедневието, е разработен, за да се проведе изследването на Counterpoint. 9 За да се отговори на въпроса за дълготрайността, беше необходимо да се оптимизира преходът от 8-седмичната много нискокалорична диета към начин на хранене, който да увеличи шанса за поддържане на постоянно тегло в дългосрочен план. В проучването COUNTERacting BetA на клетката чрез дългосрочно действие за нормализиране на приема на калории (противовес), поетапното повторно въвеждане на храна ръководи връщането към нормалните храни с интензивно образование. 10 В тази по-голяма група от 30 души е постигната подобна загуба на тегло, а при тези, които се връщат към недиабетния контрол на глюкозата (особено тези с по-кратка продължителност на диабета), е имало нулево възстановяване на теглото за 6 месеца. Подобрението на чернодробната мастна тъкан, панкреасната мазнина и секрецията на инсулин от първа фаза остават постоянни и следователно недиабетните нива на HbA1c се поддържат през този период.

Окуражаващите резултати от Counterbalance са удължени от рандомизираното клинично изпитване за ремисия на диабет (DiRECT). 11 Това голямо проучване беше проведено от медицински сестри или диетолози, ако има такива, и интервенцията се състоеше от структурирано 8-часово обучение за това как да се постигне необходимата загуба на тегло и да се предотврати възстановяването на теглото. На 12 месеца 24% постигат загуба на тегло над 15 кг в интервенционната група. 46% от интервенционната група са имали недиабетно HbA1c от всички антихипергликемични средства. Основните промени в вътреорганните мазнини остават постоянни при тези, които постигат ремисия (Фиг. (Фиг. 3). 3). Ремисията зависи предимно от степента на загуба на тегло, като постиженията се увеличават непрекъснато от (7%) със само 0–5 kg загуба на тегло до 86%, които са загубили 15 kg или повече. Съпътстващото подобряване на жизнеността беше оценено много от участниците, както и бягството от тежестта на таблетките, които трябва да се поглъщат ежедневно.

Данни от DiRECT, показващи (а) чернодробен триглицерид, (б) общи плазмени триглицериди, (в) чернодробно производство на VLDL1-TG, (г) интрапанкреатичен триглицерид, (д) ​​плазмен VLDL1-TG на гладно и (е) плазмен инсулин на гладно. Времевите точки са на изходно ниво, след загуба на тегло (5 месеца) и 12 месеца. Респондентите (тези, които постигат недиабетен контрол на глюкозата; n = 40) са показани като плътна линия, а неотговорилите (тези, останали в диабетичния диапазон на HbA1c или плазмената глюкоза) като пунктирана средна зелена линия. Рандомизираните за контрол (продължение на най-добрите практики от настоящите насоки) са показани като пунктирана светло зелена линия. Фигура възпроизведена с разрешение от Taylor et al. 18.

** p 12 Вярването за ефектите на понижаване на глюкозата се дължи на промени в GLP-1 след операция, а не на просто освобождаване от индуцирана от мазнини супресия на бета-клетките, се оказва неправилно. 13,14

Важно е да се отбележи мимоходом, че всички антихипертензивни средства също са оттеглени на първия ден от нискокалоричната диета, за да се избегне постурална хипотония, наблюдавана в Counterpoint и Counterbalance. Методологията може ясно да се приложи и при други състояния, които биха се облагодетелствали от значителна загуба на тегло. Основните съставки на успешното отслабване, освен използването на планиран, кратък период на нискокалоричен прием, са мотивацията от страна на индивида за постигане на целта и подкрепата от семейството и приятелите. Наскоро беше обобщен хранителният подход за избягване на възстановяването на теглото. 15 Увеличаването на физическите упражнения по време на фазата на отслабване не е било препоръчително, тъй като това обикновено се придружава от компенсаторно хранене. Това явление обяснява защо част от хората не успяват да отслабнат при конвенционални грижи. 16 По време на поддържане на теглото обаче силно се насърчава постоянно нарастване на физическата активност. Признаването на този един-два подхода за много различните фази на отслабване и поддържане на теглото е от решаващо значение.

Патофизиологичната основа на обръщане на диабета

Задвижваният от хипотези дизайн на проучването Counterpoint разкрива изненадващо високо ниво на чернодробни мазнини при хора с диабет тип 2 и драматичен спад до нормалното при загуба на тегло. Това позволи намаляване на интра-панкреатичните мазнини поради намален износ на липопротеинов триглицерид с много ниска плътност от черния дроб и връщане на нормалния инсулинов отговор от първа фаза. Беше възможно да се опише новото разбиране за етиологията на диабет тип 2 въз основа на Counterpoint, а отговорът на хората с диабет просто предостави информация за това как да се обърне състоянието им. 17 Counterbalance и DiRECT удължават тези констатации. Особено при DiRECT беше подчертана степента на вътрешноорганно натрупване на мазнини при обикновения диабет тип 2. В интервенционната група чернодробните мазнини са паднали от 16,0% ± 1,3% на 3,1% ± 0,5%, а мазнините от панкреаса от 8,7% ± 0,4% до 7,8% ± 0,4% (Фиг. (Фиг. 3 а). 18 Важността на продължителността на диабет тип 2, тъй като диагнозата е ясна от набора от данни на Counterbalance, с 60% ремисия при тези с продължителност 8 години.14 Дори и в групата за проучване DiRECT, която включва само хора през първите 6 години след диагнозата диабет тип 2, тези, които постигат -диабетичните нива на контрол на глюкозата са имали малко, но значително по-кратка продължителност

Важно е да се признае международно приетият праг за диагностициране на диабет (HbA1c> 48 mmol/mol или 6,5%) и че човек е достигнал състоянието на постдиабет, ако е постоянно под това ниво от всички антидиабетни агенти. 31 Постдиабетът е много различен от преддиабетния, въпреки че и двата може да имат сходни нива на глюкоза. Първият се характеризира с по-ниски плазмени липиди и по-ниско кръвно налягане, но вторият с високи плазмени липиди и кръвно налягане. По отношение на 10-годишен съдов риск при използване на QRISK, средностатистически човек с диабет тип 2 намалява от 23% на 7%, като сърдечната възраст за група със средна възраст 55 години намалява от 71 на 56 години. 32 Докато преддиабетът е непредсказуемо прогресивен, постдиабетът ще остане постоянен в дългосрочен план, осигурявайки стабилно тегло и, предсказуемо, се връща към диабет тип 2, ако теглото се върне на предишното ниво.

Още въпроси

Публикуването на проучването Counterpoint през 2011 г. предизвика голям приток от запитвания от хора с диабет тип 2 и информацията „как да го направя?“ Беше поставена на уебсайт. 33 Впоследствие много хора докладваха за собствения си опит и 77 предоставиха достатъчно информация за анализ. 34 Повечето са успели да постигнат нормален контрол на глюкозата, като са спрели пероралните си хипогликемични средства. Половината от групата постигнаха това без медицинска помощ, а в някои случаи и срещу медицински съвети. Някои хора са създали мрежи за самопомощ и са пуснали своите наблюдения в интернет. Едно от предимствата на информационната ера е, че лекарите могат да слушат директно коментарите на много хора с дадено състояние.

Приемането на промяната на парадигмата за диабет тип 2 от лекари и учени беше задължително предпазливо в ранните години след Counterpoint (2011), но особено след публикуването на DiRECT през 2017 г., потенциалната обратимост на диабет тип 2 стана широко приета. 35 Набирането на персонал за това проучване беше бързо прекалено много, което илюстрира много добре, че здравните специалисти са подценили силната неприязън към диабета тип 2, изпитвана от страдащите. Това стана очевидно от широкомащабното проучване на алианса на Джеймс Линд сред хора с диабет, което показа, че приоритетът им за изследване номер едно е „Може ли диабет тип 2 да бъде обърнат и как това може да се постигне най-добре?“. 32

Евентуален път за бягство от състоянието е явно приет от мнозина, за изненада на техните здравни специалисти, които са свикнали да се провалят в конвенционалните програми за отслабване. Причините, които обикновено се цитират за желанието да се възстанови здравето, включват премахване на унизителния етикет за „диабет“, постоянно приемане на таблетки и страх от усложнения. Основната трудност при дългосрочна ремисия на диабет тип 2 е поддържането на загуба на тегло в лицето на прашките и стрелите от ежедневието. Най-честият модел на възстановяване на теглото през първата година на DiRECT е стабилно тегло, последвано от бързо възстановяване като последица от някои важни събития в живота на индивида. Резултатите от втората година на DiRECT ще бъдат на разположение в началото на 2019 г. и това трябва да осигури допълнителна твърда информация за устойчивостта на тази популация от първични грижи.

Остава въпросът защо някои индивиди имат бета клетки, податливи на повишено излагане на мастни киселини. Много хора имат мастна чернодробна болест и повишен плазмен триглицерид, но само част от тях развиват диабет тип 2. Необходими са подробни генетични изследвания, за да се определи основата на очевидните степени на податливост при различни индивиди. Това не трябва да се отклонява от основната точка, демонстрирана в обсъдените по-горе проучвания: ако човек има истински диабет тип 2, тогава той има повече мазнини, отколкото бета клетките му могат да понасят.

Обобщение

Диабетът тип 2 е просто състояние да сте натрупали повече мазнини, отколкото тялото на индивида може да се справи. Излишните мазнини се натрупват в черния дроб и панкреаса и бета клетките на индивида са податливи на индуцирана от мазнини дедиференциация. При голям дял от тези с краткотраен диабет са разработени стабилни и практични средства за постигане или възстановяване на недиабетния контрол на глюкозата в дългосрочен план.

Благодарности

Изследователската работа на д-р Ee Lin Lim, Sarah Steven, Carl Peters, Ahmad Al-Mrabeh, Kieren Hollingsworth и Svatlana Zhyzhneuskaya (всички от Центъра за магнитен резонанс, Университет в Нюкасъл) е благодарна. DiRECT се проведе в партньорство с професор Майкъл Лийн и екипа на DiRECT.