Резюме

Панкреатитът е добре описано усложнение на самия вирус на човешка имунна недостатъчност (ХИВ) и неговата комбинирана антиретровирусна терапия. В исторически план това е свързано предимно с употребата на нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза като диданозин и ставудин, но рядко с използването на протеазни инхибитори чрез индукция на хипертриглицеридемия. Честотата на панкреатит при популация от ХИВ/СПИН може да е била изключително висока поради коморбидните състояния, преобладаващи при пациенти с ХИВ/СПИН (напр. Употреба на етанол и жлъчни заболявания) и употребата на некомбинирани антиретровирусни терапевтични лекарства като пентамидин, кортикостероиди, кетоконазол, сулфонамиди, метронидазол, изониазид и опортюнистични инфекции (напр. цитомегаловирус, криптоспоридиоза, микобактериално заболяване). В ограничени ресурси, където диданозин и ставудин са широко достъпни в по-евтини генерични комбинации с фиксирани дози, вероятно е тяхното използване да остане в общото лечение на ХИВ на първа линия. В такива условия управлението или оценката на риска от панкреатит на пациента все още остават проблем.

пациенти

1. Въведение

Острият панкреатит е потенциално животозастрашаващо състояние, което се характеризира клинично с коремна болка, гадене, повръщане и биохимично с повишаване на липаза и/или амилаза. Въпреки че годишната честота в общата популация е сравнително ниска, оценява се на 17 до 30 случая на 100 000 население [1], годишната честота на остър панкреатит при пациентите с човешки имунодефицитен вирус (ХИВ) и синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) ) е значително по-висока [2].

Целта на тази прегледна статия е да предложи текущото резюме на най-често присъстващите рискови фактори за остър панкреатит, като NIRT, PI, брой CD4 клетки или пол при пациенти с ХИВ/СПИН, получаващи високоактивна антиретровирусна терапия.

2. Най-честите рискови фактори за остър панкреатит при пациенти с ХИВ/СПИН

2.1. NRTI и панкреатит

Reisler и сътр. установи, че единичната или двойна комбинация от NRTIs, избрани да бъдат част от cART, изглежда оказват влияние върху честотата на панкреатит. От различните комбинации от единични и двойни NRTIs, които са изследвали, диданозин, ставудин и тяхната комбинация (диданозин + ставудин) изглежда са свързани с особено високи нива на панкреатит, напомнящи на проучвания за монотерапия с високи дози диданозин. В модела на многовариантната логистична регресия, Reisler et al. установи, че от всички нуклеозидни комбинации, включени в анализа, комбинацията от диданозин/ставудин е свързана с най-висок процент на панкреатит [14].

Честотата на индуцирания от диданозин панкреатит изглежда зависи от дозата [15]. Високите плазмени нива на диданозин могат да бъдат свързани с по-високи нива на панкреатит, когато дневната доза на диданозин е 400 mg, комбинира се с 300 mg тенофовир [15]. Едновременното приложение на тенофовир с диданозин увеличава максималната плазмена концентрация и площта под кривата на диданозин с 48% до 64% ​​[15], [16]. Следователно рискът от остър панкреатит се повишава, когато диданозин и тенофовир се дават заедно. През 2004 г. Martinez et al. показа, че диданозин, дори в доза от 250 mg дневно, когато се прилага с тенофовир, е свързан с повишен риск от панкреатит, особено при жени с тегло 60 kg или по-малко [16]. Допълнителен рисков фактор за панкреатит сред ХИВ-позитивни индивиди, наблюдавани по-рано, е употребата на хидроксиурея, особено в комбинация с диданозин, който вече не се използва в Европа и САЩ [17].

Riedel et al. показва, че от 5970 пациенти, проследени за 23 460 PY, има 85 епизода на остър панкреатит (честота: 3,6 събития/1000 PY). В своя многовариатен логистичен регресионен анализ те стигнаха до заключението, че факторът, свързан с панкреатита, е употребата на ставудин (OR 2.19; 95% CI = 1.16, 4.15; P = 0.016) [18]. Няколко други проучвания показват, че приложението на ставудин 40 mg/d може да бъде свързано с остър панкреатит [19] - [21]. Всички тези проучвания за токсичност на ставудин са ограничени от факта, че пациентите над 60 kg са били изложени на доза от 40 mg/ден. През 2007 г. СЗО препоръчва дозиране на 30 mg ставудин дневно, независимо от теглото, тъй като това е еднакво ефективно при потенциално по-ниска честота на страничните ефекти [22]. В съответствие с това, наскоро публикувани проучвания на Maskew et al. и от Pujades-Rodríguez et al., са показали, че намалената доза ставудин от 40 на 30 mg/ден може да сведе до минимум честотата на всички странични ефекти, включително остър панкреатит [23], [24].

Колет Смит и сътрудниците на Euro SIDA стигат до заключението, че няма доказателства за връзка на панкреатит с кумулативна експозиция на диданозин и ставудин, диданозин без ставудин, ставудин без диданозин или друго ART. Те не откриха доказателства, че кумулативната експозиция на други антиретровирусни схеми е свързана с повишен риск от панкреатит. Всеки относителен риск, повлияващ появата на остър панкреатит, който те изчисляват, е близо до един, което предполага, че всеки ефект от антиретровирусната терапия върху появата на панкреатит вероятно е малък. Въпреки това, те също така наблюдават ниска честота на панкреатит в рамките на проучването EuroSIDA и няма доказателства, които да предполагат увеличаване с течение на времето през годините 2001-2006 [25].

Все още не е известен специфичният механизъм на индуциран от NRTI панкреатит [26]. Митохондриалната токсичност е често срещаният път на няколко нежелани ефекти на NRTI [11], [26], [27]. Предвид приликите във функцията между ХИВ обратна транскриптаза и човешки ДНК полимерази, не е изненадващо, че нуклеозидните аналози са конкурентни инхибитори на човешка ДНК полимераза-гама, ключов ензим за митохондриална репликация на ДНК. Натрупването на митохондриален дефицит на ДНК предизвиква недостатъчно производство на молекули, посветени на интрамитохондриалния синтез на аденозин трифосфат. След като производството на аденозин трифосфат падне под определен праг, настъпва внезапно митохондриално и след това клетъчно увреждане, което може да доведе до клетъчна смърт. Тъканите и органите не могат да функционират правилно и увреждането става клинично очевидно [26]. Клиничната употреба на NRTI е свързана с неблагоприятни ефекти, причинени от митохондриална дисфункция, като остър панкреатит, миопатия, периферна невропатия, анемия, неутропения, чернодробна токсичност и хиперлактатемия/лактатна ацидоза [28] - [30].

2.2. ПИ и панкреатит

В HAART, базиран преди PI, и след въвеждането на PI, най-честата причина за панкреатит при инфектирани с ХИВ пациенти е панкреатит, предизвикан от лекарства [7], [17], [21]. PI терапията, въведена през 1996 г. за HIV инфекция, е свързана с умерена до тежка хипертриглицеридемия [8], [31]. Хипертриглицеридемията е добре установена причина за остър панкреатит сред общата популация. Въпреки добре установената връзка между PI и хипертриглицеридемия, няма значително увеличение на разпространението на хиперлипидемичен панкреатит в тази ХИВ-заразена популация след въвеждането на PI [32].

Базираните на PI схеми на HAART не са свързани с повишен риск от панкреатит. Тежките метаболитни промени при пациенти със СПИН могат да играят роля при ултраструктурните хистологични промени, открити в панкреаса [12]. Хипертриглицеридемията, свързана с употребата на PI, често е тежка и трудна за лечение и с основание може да се очаква да доведе до повишен риск от хиперлипидемичен панкреатит сред заразената с ХИВ популация [8], [9].

През 2007 г. Chapman et al. съобщава за един от първите случаи на тежка хипертриглицеридемия, свързана с приложението на типранавир-ритонавир, водеща до остър панкреатит [33]. Типранавир, непептиден HIV-1 PI, прилаган едновременно с 200 mg ритонавир, получи ускорено одобрение от FDA на САЩ за комбинирано антиретровирусно лечение на възрастни пациенти, заразени с HIV-1. Този случай илюстрира, че типранавир може да бъде свързан с бързото развитие на екстремни нива на триглицериди, които могат да бъдат свързани с заболеваемостта на пациентите [33]. В допълнение към внимателното проследяване на пациентите за аномалии на чернодробните ензими, тази група автори предполага, че е задължително внимателно проследяване на серумните липидни концентрации при пациенти, приемащи типранавир, особено при тези с анамнеза за повишени серумни нива на триглицеридите [33], [34] . И обратно, ако пациентът е с панкреатит, докато е на режим, съдържащ типранавир, лекарите трябва да имат предвид възможността за панкреатит, предизвикан от хипертриглицеридемия [35].

2.3. Брой на CD4 клетки и панкреатит

Рискът от панкреатит се увеличава при пациенти с ХИВ/СПИН с по-нисък брой CD4 клетки [36]. Съществуват също доказателства за връзка с по-високи вирусни натоварвания, което предполага, че тези с по-напреднало заболяване са изложени на по-голям риск [17], [21], [35].

За да подкрепи това твърдение, Riedel проведе клинично изпитване и стигна до заключението, че пациентите с ХИВ/СПИН с тежка имуносупресия (т.е. CD4 3), (OR 10.47; 95% CI = 3.33-32.90; P 3), са пациенти с ХИВ до опортюнистични инфекции, от които много са свързани със засягане на панкреаса [10]. Медикаменти за профилактика и лечение на опортюнистични инфекции, включително пентамидин и триметоприм-суфаметоксазол, също са свързани с панкреатит. Самият метронидазол също може да предизвика остър панкреатит [37] - [39]. И накрая, CD4 лимфоцитите могат да бъдат важни за предотвратяване на некрозата на ацинарните клетки, което води до клиничен остър панкреатит [3].

В съответствие с предишни проучвания, Dragovic et al. също демонстрира повишен риск от панкреатит с влошаване на имуносупресията, особено при най-ниския брой CD4, дори след корекция за използване на HAART [21].

2.4. Пол и панкреатит

Женският пол е замесен като рисков фактор за панкреатит при пациенти с ХИВ/СПИН. Riedel et al. заключи, че съществува връзка между женския пол и острия панкреатит [18]. За разлика от това, групата на Euro SIDA установява, че няма разлика в пола и няма връзка между панкреатит и индекса на телесна маса [25]. Причините да се наблюдават половите разлики в степента на токсичност са несигурни. Разликите в ИТМ, състава на мазнините, хормоналния статус, разположението на лекарствата и метаболизма могат да играят роля индивидуално или в концепция [40]. Това може да предполага, че повишената чувствителност на жените към токсичността на режимите, съдържащи NRTI, може да се дължи на по-малък индекс на телесна маса [40], [41].

3. Заключение

В ерата на мощната антиретровирусна терапия панкреатитът при инфектирани с ХИВ пациенти все още се дължи най-често на лекарства, включително антиретровирусни средства и лекарства, използвани за лечение или профилактика на опортюнистични инфекции. От въвеждането на PI, алкохолът също остава важна причина за панкреатит при пациенти, заразени с ХИВ, докато камъните в жлъчката рядко причиняват панкреатит при тази популация.

Необходими са стандартизация на дефиницията на панкреатит и по-изчерпателни оценки, за да се определи каква част от панкреатита е пряко причинена от АРВ и колко се дължи на съществуващи съпътстващи заболявания и други известни фактори. Следователно процентите на остър панкреатит са по-ниски в Западна Европа, САЩ и Канада в сравнение с тези в ограничени ресурси, където новите и по-малко токсични антиретровирусни лекарства все още не са налични. При ограничени ресурси диданозин и ставудин са широко достъпни в по-евтини генерични комбинации с фиксирани дози. Следователно е вероятно употребата на диданозин и ставудин да остане често срещана при лечението на ХИВ от първа линия в страни, където достъпът до алтернативни режими е ограничен от разходите. В такива условия управлението или оценката на риска от панкреатит на пациента все още остава проблем, който предизвиква безпокойство.

Благодарности

Работата беше част от проекта по програма 6РП (грант №: 175024), подкрепен от Министерството на науката и технологичното развитие на Сърбия, заедно с „Европейска мрежа за лечение на СПИН“ (NEAT): LSHPCT - 2006-037570.

Бележки под линия

Фондационен проект: Работата е част от проекта по програма 6РП (грант №: 175024), подкрепен от Министерството на науката и технологичното развитие на Сърбия, заедно с „Европейска мрежа за лечение на СПИН“ (NEAT): LSHPCT-2006-037570.

Изявление за конфликт на интереси: Декларирам, че нямам конфликт на интереси.