Отворен достъп рецензирани научни и медицински списания.

преназначаване

Свободен достъп

Dove Medical Press е член на OAI.

Препечатки

Групови препечатки за фармацевтичната индустрия.

Фаворизирани автори

Ние предлагаме реални ползи за нашите автори, включително бърза обработка на документи.

Промоционален мониторинг на статии

Регистрирайте вашите конкретни подробности и конкретни лекарства, които представляват интерес, и ние веднага ще съпоставим информацията, която предоставяте, на статии от нашата обширна база данни и ще ви изпратим PDF копия незабавно.

Социална медия

Пренасочване на дисулфирам като лекарство против затлъстяване: лечение и профилактика на затлъстяването при плъхове с високо съдържание на мазнини

Автори Omran Z, Sheikh R, Baothman OA, Zamzami MA, Alarjah M

Получено 17 март 2020 г.

Приет за публикуване 18 април 2020 г.

Публикувано 4 май 2020 г. том 2020: 13 страници 1473—1480

Проверено за плагиатство Да

Коментари на рецензенти 3

Редактор, който одобри публикацията: Д-р Антонио Брунети

Ziad Omran, 1 Ryan Sheikh, 2 Othman A Baothman, 2 Mazin A Zamzami, 2 Mohamed Alarjah 1

1 Фармацевтичен колеж, Университет Umm Al-Qura, Мека 21955, Кралство Саудитска Арабия; 2 Катедра по биохимия, Факултет по наука, Университет Крал Абдулазиз, Джеда, Кралство Саудитска Арабия

Кореспонденция: Зиад Омран
Фармацевтичен колеж, Университет Ум Ал-Кура, Ал-Абидия, Мека 21955, Кралство Саудитска Арабия
Тел +966 5 46461441
Имейл [email protected]

Ключови думи: затлъстяване, пренасочване на лекарства, Aldh1a1, дисулфирам

Въведение

Дисулфирам (DSF), Фигура 1, е необратим инхибитор на алдехиддехидрогеназата. Дисулфирам блокира метаболизма на алкохола на етапа на ацеталдехид, което води до натрупване на последния в кръвта. Това от своя страна води до силно неприятна реакция, която включва ниско кръвно налягане, тахикардия, зачервяване на лицето, повръщане и световъртеж, когато пациентът, лекуван с дисулфирам, поглъща дори малки количества алкохол. 15 През 1951 г. дисулфирамът е първото лекарство, одобрено от FDA за лечение на хроничен алкохолизъм. Много изследвания оттогава показват потенциала за пренасочване на дисулфирам като противораково средство. Понастоящем дисулфирамът преминава през различни етапи от клинични изпитвания за лечение на различни видове злокачествени тумори, като метастатичен рак на гърдата, глиобластом и рецидивиращ карцином на панкреаса. Дисулфирам също така показва терапевтичен потенциал като средство за обръщане на латентността при лечение на пациенти със СПИН. 17,18 Наскоро се доказа, че дисулфирамът е полезен при лечението на лаймска болест и бабезиоза. 19.

Фигура 1 Химична структура на дисулфирам.

В допълнение към инхибирането на Aldh2, изоформата, отговорна за метаболизма на алкохола, дисулфирамът още по-мощно инхибира Aldh1a1, 20 цитозолната изоформа, която необратимо превръща ретиналдехида (Rald) в ретиноева киселина. 21,22 Експресията на Aldh1a1 е значително по-висока при пациенти със затлъстяване в сравнение с слаби субекти. 23 Освен това нарушаването на експресията или функцията на този ензим при плъхове ги прави устойчиви на индуцирано от диетата затлъстяване. 24 Освен това е показано, че адипоцитите с дефицит на Aldh1a1 не само ефективно намаляват телесното тегло на мишки, хранени с високомаслена диета (HFD), 25,26, но и значително намаляват обиколката на талията, телесното тегло и мастната маса, когато се имплантират във висцерални мастни депа на затлъстели големи животински модели като кучета. 27 Освен това мишките с дефицит на Aldh1a1 са жизнеспособни и не показват никакви дефекти в растежа или оцеляването. 28

По този начин инхибирането на функцията на Aldh1a1 очевидно е привлекателен подход за лечение на затлъстяването. В това проучване показахме, че дисулфирамът може не само ефективно да намали телесното тегло на плъхове със затлъстяване, но също така предотвратява наддаване на тегло, предизвикано от HFD при плъхове.

Материали и методи

Стандартна диета (SD) е закупена от Grains Silos & Flour Mills Organisation, SA, позиция № F1005. SD се състои от 20% протеини, 4% мазнини и 50% въглехидрати.

Диетата с високо съдържание на мазнини се приготвя всяка седмица в лабораторията, съгласно следната рецепта: 40% краве мазнини, 10% яйца, 10% захар и 40% стандартна диета.

Експерименти с животни

Тридесет мъжки плъхове албиноси (210 ± 20 g) са закупени от Центъра за медицински изследвания King Fahad, Джеда, KSA. Плъховете се държат при 25 ± 2 ° С в 12-часов цикъл на светлина и тъмнина в продължение на пет дни аклиматизация. След това плъховете (на възраст 8 седмици) бяха разделени на случаен принцип в шест групи (G1 – G6) от пет животни:

G1: Контролна група: получава се стандартна диета (SD).

G2 и G5: Положителна контролна група: получи диета с високо съдържание на мазнини (HFD).

G3: даваше високо съдържание на мазнини и DSF 50 mg/kg/ден се прилага перорално от първия ден в продължение на шест седмици.

G4: получи HFD и DSF 200 mg/kg/ден се прилага перорално от първия ден в продължение на шест седмици.

G6: получи HFD за шест седмици; след това лечението започва с 50 mg/kg/ден DSF перорално.

G7: получи диета с високо съдържание на мазнини в продължение на шест седмици; след това лечението започна с 200 mg/kg/ден DSF перорално.

Всички групи имаха свободен достъп до вода и определената диета.

В края на седмица шеста, хранени с HFD плъхове бяха преразпределени в три нови групи, G5, G6 и G7 от по пет животни, за да се осигури близко средно телесно тегло (415 ± 10 g).

Всички протоколи бяха одобрени от Комитета по биомедицинска етика към Медицинския факултет на университета „Крал Абдулазиз“. Експериментите са проведени в съответствие с разпоредбите на Саудитския национален комитет по биоетика.

Администрация по лекарствата

Disulfiram USP е закупен от Xenex Laborotories Inc, Coquitlam, CA. Каталожен номер DI175.

Дозата DSF се изчислява според телесното тегло на плъхове. DSF се диспергира в растително масло (1 mL) и се дава ежедневно на плъхове чрез сонда.

Тест за орална толерантност към глюкоза (OGTT)

OGTT е извършен в края на проучването. Плъховете бяха накарани да гладуват в продължение на повече от 5 часа и бе взето изходно извличане на кръв от страничната вена на опашката за глюкоза на гладно в плазмата. Животните се изследват с глюкозен разтвор от 2 g/kg телесно тегло и след това се събират кръвни капчици от опашната вена за измерване на гликемията на 30, 60, 90 и 120 минути. 29,30 Нива на глюкоза са измерени чрез тест ленти за кръвен глюкоза Bayer Contour ® TS и Bayer Contour ® TS система за мониторинг на кръвната глюкоза.

Статистически анализ

За всички променливи беше извършена описателна статистика. Данните са изразени в средно ± SD. Тестовете за нормалност бяха направени с тест на Шапиро-Уилк за всички данни, за да се провери за нормалност.

маса 1 Консумация на храна и вода

Гликемичен отговор

OGTT беше извършен на шеста седмица, за да се оцени ефектът на DSF върху гликемичния отговор при плъхове, хранени с HFD, Фигура 4. Общата AUC на гликемичния отговор беше изчислена за групите G1-G4. DSF намалява AUC и при двете дози. Това намаление обаче не е статистически значимо, Таблица 2.

Таблица 2 Гликемичен отговор. AUC за тест за орална толерантност към глюкоза

Фигура 4 Гликемичен отговор по време на орален глюкозен толеранс. Данните са представени като средно ± SEM (n = 5 плъхове на група).

Дискусия

Ретиноидите и ензимите, контролиращи техния метаболизъм, образуват сложна система, която контролира важни биологични процеси, като метаболизма на горивата и адипогенезата. Известно е, че 23,24,31 мишки Aldh1a1 -/- са устойчиви на индуцирано от диетата затлъстяване и те показват по-добра инсулинова чувствителност от своите аналози от див тип. 23,31 Дисулфирам е известен инхибитор на алдехиддехидрогеназите. 15 Това е одобрено от FDA лекарство за лечение на хроничен алкохолизъм. Дисулфирам се счита за безопасно, добре поносимо лекарство. 32 Единична перорална доза от 6 g или дневни дози до 0,75 g, приложена в продължение на месеци, обикновено се понасят от възрастни хора без симптоми. 33,34 Дисулфирам също се характеризира с висока орална доза LD50 до 8,6 g/kg при плъхове. 35 В действителност, дисулфирамът е мощен инхибитор и на двете изоформи на алдехиддехидрогеназата Ald1a1 и Aldh2. Но тъй като Aldh1a1 има по-голям субстратен входен тунел от Aldh2, дисулфирамът, доста голямо хидрофобно съединение, има по-висок афинитет към Aldh1a1. 20 В тази работа ние изследвахме потенциалната употреба на дисулфирам като лечение за затлъстяване.

Нашите резултати показаха, че въпреки факта, че DSF не оказва значително влияние върху приема на храна, той значително ограничава увеличаването на телесното тегло на лекуваните животни, причинено от HFD. Когато се прилага в умерена доза от 50 mg/kg/ден на плъхове заедно с HFD, DSF напълно отменя обезогенния ефект на диетата след шестседмично лечение. Плъхове, хранени с HFD, третирани с по-високи дози DSF, 200 mg/kg/ден, показват силна устойчивост на нарастване на телесното тегло. Те наддават по-малко тегло в сравнение не само с техните колеги, получаващи HFD, но и с тези на стандартна диета.

DSF също значително намалява телесното тегло на затлъстелите животни при двете дози от 50 и 200 mg/kg/ден. След три седмици лечение с DSF, затлъстелите плъхове загубиха до 24% от теглото си, като по този начин възстановиха телесното тегло, съответстващо на това на тези, които получиха стандартна диета.

Като цяло дисулфирамът, одобрен от FDA, показа обещаваща активност срещу затлъстяване при плъхове с високо съдържание на мазнини, хранени с диета, и в двете изпитани дози. Тези открития предполагат дисулфирам като потенциално лечение за затлъстяване. Бъдещите изследвания трябва да се фокусират върху молекулярните механизми на дисулфирама. Могат да се предвидят и клинични изпитвания върху здрави затлъстели възрастни.

Признание

Авторите биха искали да признаят за финансовата подкрепа, предоставена от град Абдулазиз за наука и технологии (KACST), грант № 2-17-03-007-0010. Авторите са благодарни на д-р Mahmoud Elrggal от университета Umm AlQura и на д-р Ahmed Alaskar от Международния център за медицински изследвания King Abdullah за полезна дискусия.

Разкриване

Авторите съобщават за липса на конфликт на интереси в тази работа.

Препратки

1. Masters RK, Reither EN, Powers DA, Yang YC, Burger AE, Link BG. Въздействието на затлъстяването върху нивата на смъртност в САЩ: значението на възрастта и кохортните фактори в оценките на населението. Am J Обществено здраве. 2013; 103 (10): 1895–1901. doi: 10.2105/AJPH.2013.301379

2. Световната здравна организация. Факт за затлъстяването и наднорменото тегло. Достъпно от: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html. Достъп до 17 май 2017 г.

3. Haslam DW, James WP. Затлъстяване. Лансет. 2005; 366 (9492): 1197–1209. doi: 10.1016/S0140-6736 (05) 67483-1

4. Копелман П.Г. Затлъстяването като медицински проблем. Природата. 2000; 404 (6778): 635–643. doi: 10.1038/35007508

5. Dodson MV, Boudina S, Albrecht E, et al. Дълго пътуване до ефективно лечение на затлъстяването: има ли светлина в края на тунела? Exp Biol Med. 2013; 238 (5): 491–501. doi: 10.1177/1535370213477603

6. Frood S, Johnston LM, Matteson CL, Finegood DT. Затлъстяването, сложността и ролята на здравната система. Curr Obes Rep.2013; 2 (4): 320–326. doi: 10.1007/s13679-013-0072-9

7. Omran Z. Затлъстяването: текущо лечение и бъдещи хоризонти. Mini Rev Med Chem. 2017; 17 (1): 51–61. doi: 10.2174/1389557516666160617100328

9. Робъртс Калифорния, Кристиансен Р, Халфорд JCG. Фармацевтични подходи за управление на теглото: поведенчески механизми на действие. Curr Opin Physiol. 2019; 12: 26–32. doi: 10.1016/j.cophys.2019.04.017

10. Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, et al. Пренасочване на наркотици: напредък, предизвикателства и препоръки. Nat Rev Drug Discov. 2019; 18 (1): 41–58. doi: 10.1038/nrd.2018.168

11. Ashburn TT, Thor KB. Репозициониране на наркотици: идентифициране и разработване на нови употреби на съществуващи лекарства. Nat Rev Drug Discov. 2004; 3 (8): 673–683. doi: 10.1038/nrd1468

12. Nosengo N. Можете ли да научите старите наркотици на нови трикове? Природата. 2016; 534 (7607): 314–316. doi: 10.1038/534314a

13. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. Опит с лопинавир-ритонавир при възрастни, хоспитализирани с тежък Covid-19 N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282

14. Gautret P, Lagier JC, Parola P. et al. Хидроксихлорохин и азитромицин като лечение на COVID-19: резултати от отворено нерандомизирано клинично изпитване. Int J Антимикробни агенти. 2020: 105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

15. Bell RG, Smith HW. Предварителен доклад за клинични изпитвания на антабуза. Can Med Assoc J. 1949; 60 (3): 286–288.

16. Yang Q, Yao Y, Li K, et al. Актуализиран преглед на дисулфирама: молекулярни цели и стратегии за лечение на рак. Curr Pharm Des. 2019; 25 (30): 3248–3256. doi: 10.2174/1381612825666190816233755

17. Lee SA, Elliott JH, McMahon J, et al. Популационна фармакокинетика и фармакодинамика на дисулфирам при индуциране на латентна транскрипция на HIV-1 при изпитване фаза IIb. Clin Pharmacol Ther. 2019; 105 (3): 692–702. doi: 10.1002/cpt.1220

18. Rasmussen TA, Sogaard OS. Клинични интервенции в изследванията за лечение на ХИВ. Adv Exp Med Biol. 2018; 1075: 285–318.

19. Liegner KB. Дисулфирам (тетраетилтиурам дисулфид) при лечението на лаймска болест и бабезиоза: доклад за опит в три случая. Антибиотици (Базел). 2019; 8: 2.

20. Moore SA, Baker HM, Blythe TJ, Kitson KE, Kitson TM, Baker EN. Цитозолна алдехиддехидрогеназа на овчи черен дроб: структурата разкрива основата за специфичността на ретината на алдехиддехидрогеназите от клас 1. Структура. 1998; 6 (12): 1541–1551. doi: 10.1016/S0969-2126 (98) 00152-X

21. Рос AC. Преглед на метаболизма на ретиноидите. J Nutr. 1993; 123 (2 Suppl): 346–350. doi: 10.1093/jn/123.suppl_2.346

22. Duester G, Mic FA, Молотков А. Цитозолните ретиноидни дехидрогенази управляват повсеместния метаболизъм на ретинол до ретиналдехид, последван от тъканно специфичен метаболизъм до ретиноева киселина. Chem Biol Interact. 2003; 143–144: 201–210. doi: 10.1016/S0009-2797 (02) 00204-1

23. Kiefer FW, Vernochet C, O’Brien P, et al. Ретиналдехид дехидрогеназата 1 регулира термогенната програма в бялата мастна тъкан. Nat Med. 2012; 18 (6): 918–925. doi: 10.1038/nm.2757

24. Ziouzenkova O, Orasanu G, Sharlach M, et al. Ретиналдехидът потиска адипогенезата и индуцираното от диетата затлъстяване. Nat Med. 2007; 13 (6): 695–702. doi: 10.1038/nm1587

25. Yang F, Zhang X, Maiseyeu A, et al. Удълженото оцеляване на фибробластите с принудителен липиден катаболизъм във висцералната мастна тъкан след капсулиране в алгинат-поли-L-лизин. Биоматериали. 2012; 33 (22): 5638–5649. doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.04.035

26. Xu L, Shen Q, Mao Z, Lee LJ, Ziouzenkova O. Капсулиране на термогенни преадипоцити за трансплантация в депа на мастна тъкан. J Vis Exp. 2015; 100: e52806.

27. Gilor C, Yang K, Lee A, et al. Термогенна кръстосана препратка възниква между адипоцитите от различни видове. Sci Rep. 2019; 9 (1): 15177. doi: 10.1038/s41598-019-50628-9

28. Fan X, Molotkov A, Manabe S, et al. Целевото нарушаване на Aldh1a1 (Raldh1) дава доказателства за сложен механизъм на синтез на ретиноева киселина в развиващата се ретина. Mol Cell Biol. 2003; 23 (13): 4637–4648. doi: 10.1128/MCB.23.13.4637-4648.2003

29. Lin YS, Han CH, Lin SY, Hou WC. Синтезираните пептиди от хидролиза на ям диоскорин в силико проявяват инхибиторни дейности на дипептидил пептидаза-IV и подобрения на пероралния глюкозен толеранс при нормални мишки. J Agric Food Chem. 2016; 64 (33): 6451–6458. doi: 10.1021/acs.jafc.6b02403

30. Marques C, Meireles M, Norberto S, et al. Модел с плъхове, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини: сравнение между Wistar и Sprague-Dawley Плъх. Адипоцит. 2016; 5 (1): 11–21. doi: 10.1080/21623945.2015.1061723

31. Kiefer FW, Orasanu G, Nallamshetty S, et al. Ретиналдехид дехидрогеназа 1 координира чернодробната глюконеогенеза и метаболизма на липидите. Ендокринология. 2012; 153 (7): 3089–3099. doi: 10.1210/en.2011-2104

32. Сребърен DF, Ewing JA, Rouse BA, Mueller RA. Отговори на дисулфирам при здрави млади мъже; двойно сляпо проучване. J Stud Alcohol. 1979; 40 (11): 1003–1013. doi: 10.15288/jsa.1979.40.1003

33. Мартенсен-Ларсен О. Психотични явления, провокирани от тетраетилтиурам дисулфид. Q J Спирт алкохол. 1951; 12 (2): 206–216.

34. Дисулфирам [MAK Value Documentation, 1993]. Колекцията MAK ‐ за здраве и безопасност при работа. 166–180.

35. Сауна ZE, Peng XH, Nandigama K, Tekle S, Ambudkar SV. Молекулярната основа на действието на дисулфирама като модулатор на свързаните с мултирезистентност ATP свързващи касетни транспортери MDR1 (ABCB1) и MRP1 (ABCC1). Mol Pharmacol. 2004; 65 (3): 675–684. doi: 10.1124/mol.65.3.675

Това произведение е публикувано и лицензирано от Dove Medical Press Limited. Пълните условия на този лиценз са достъпни на https://www.dovepress.com/terms.php и включват Creative Commons Attribution - Нетърговски (неподдържан, v3.0) лиценз. С достъп до произведението вие приемате Условията. Нетърговската употреба на произведението е разрешена без допълнително разрешение от Dove Medical Press Limited, при условие че произведението е правилно атрибутирано. За разрешение за търговска употреба на това произведение, моля, вижте параграфи 4.2 и 5 от нашите Условия.