Хартмут Х. Глосман

2019

Институт по биохимична фармакология, Медицински университет в Инсбрук

Peter Mayr-Strasse 1

AT – 6020 Инсбрук (Австрия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Понякога се предлага метформин да бъде лекарство против стареене, основано на предклинични експерименти с организми от по-нисък ред и множество ретроспективни данни за полезните здравни резултати за диабетици тип 2. Планирани са големи проспективни, плацебо контролирани проучвания, в пилотен етап или в ход, за да се намери нова употреба (или индикация) за застаряващо население. Тъй като едно от изпитванията с метформин има за крайност „нестабилност“, подобно на изпитване със сенолитик от растителен произход, накратко се обсъжда последният клас нови лекарства против стареене. Съществуват опасения не само за недостига на витамин В12 и В6, но и за това дали има неблагоприятни ефекти на метформин върху лица, които се опитват да останат здрави чрез поддържане на сърдечно-съдовата форма чрез упражнения.

Въведение

Изправен пред задачата да напише рецензия за „метформин и стареене“, беше решено да се извлече информация от най-новата литература, свързана с хората, като се фокусира върху планирани или текущи клинични изпитвания. Механизмите на действие са обсъдени накратко. Следва подробен анализ на доказателствата за метформин за удължаване на живота на моделните организми. Изследванията срещу стареенето са гореща, но не и безпроблемна тема, както ще бъде илюстрирано.

Наркотиците против стареене са голям бизнес: Трите обещания - дълголетие, подмладяване и здравословна продължителност (фиг. 1)

Преглед от 2017 г. [1] изброява 16 биотехнологични компании, които разработват лекарства за борба със стареенето и/или свързаните с възрастта заболявания, 5 предприятия за борба със стареенето с големи данни и 7 компании за стволови клетки/регенерация. Сред 5-те големи компании за данни е Calico Life Sciences LLC, „един от самолетните проекти на Google“. Уникалните характеристики на наземния гол мол плъх, който живее около 10 пъти по-дълго от мишка, почти не развива рак и се противопоставя на закона на Гомперц (вж. Онлайн доп. Фиг. S1; за всички онлайн материали, вж. Www .karger.com/doi/10.1159/000502257), изглежда представлява интерес за Калико. Рошел Буфенщайн вече е старши служител на компанията [2] (Каре 1 [3-5]).

Фиг. 1.

Дълговечност и продължителност на живота

Удължаването на живота - като просто отчитане на забавянето на стареенето чрез манипулация на моделни организми с лекарства или, например, диетични ограничения - се радва на видно място в изследванията на стареенето. Този подход беше стимулиран от наблюдения с mTORC1 (механистична цел на рапамицин комплекс 1) инхибитор рапамицин през 2009 г. [6], когато лекарството беше дадено повече или по-малко случайно [7] на 600-дневни мишки. Животът е удължен съответно с 28 и 38% за мъжете и жените. Аналозите на рапамицин са в ранните клинични проучвания за свързани с възрастта заболявания [8], а наскоро беше предложено лекарството-майка, което не е патент, за профилактика на болестта на Алцхаймер [9].

Подмладяване чрез елиминиране на стареещите клетки

Терминът „подмладяване“ е използван за сенолитици от Chang et al. [10]. Един от отличителните белези на стареенето е увеличеният брой „стареещи” клетки [11]. Тези необратимо арестувани от растежа клетки са устойчиви на апоптоза и се твърди, че много свързани с възрастта заболявания са свързани с клетъчно стареене [12, 13]. Стареещите клетки секретират различни биоактивни фактори (свързан със стареенето секреторен фенотип [SASP]). SASP може да бъде вредно за съседните клетки и дори да предизвика стареене [14].

Съединенията, които селективно елиминират застаряващите клетки в клетъчната култура или в гризачите, се класифицират като сенолитици; съединения, които потискат SASP, се наричат ​​сеноморфи [15]. Първите молекули, за които се твърди, че са открити чрез „биоинформатика“ [16], но по-вероятно чрез „фенотипичен скрининг“ [17], са дазатиниб (одобрен от Федералната администрация по лекарствата [FDA] киназа инхибитор) и кверцетин. Когато (така наречените) критерии, подобни на Кох в предклиничните тестове са изпълнени [18], дазатиниб и кверцетин като комбинация с фиксирана доза влизат в първото клинично изпитване в отворено пилотно проучване (NCT02874989) за пациенти с идиопатична белодробна фиброза [19].

Fisetin е друг сенолитик, тестван в клинично изпитване за свързани с възрастта нарушения (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin също отговаря на критериите, подобни на Кох [20] и е патентован за подобряване на паметта (US7897637B2). Физетин е едно от няколкото други съединения, за които се предполага, че действат като „героневропротектори“ [21]. Очевидно физетинът и неговият основен метаболит гералдол преминават през кръвно-мозъчната бариера, когато се дават перорално на мишки [22]. Типичен за растителните ксенобиотици и подобен на кверцетин, физетинът претърпява множество биотрансформации. Повече от 50 метаболита са идентифицирани при гризачи [23]. Физетин се предлага на пазара като нутрицевтик (напр. Под търговското наименование Novusetin).

Заинтересованата общественост очевидно проверява ClinicalTrials.gov за текущи проучвания против стареене и веднага започва да консумира физетин, често заедно с кверцетин и редуцирани усилватели на никотинамид аденин динуклеотид (NADH), всеки ден или два пъти седмично (както в клиничното изпитване) и докладва техните експериментални резултати на уебсайт [24].

Здравен обхват

Мат Кейбърлайн наскоро предложи да се въздържат от използването на термина здравен обхват в научната литература, тъй като здравето не е бинарна черта само с две състояния (добро или лошо) [25]. Въпреки това, той се използва в многобройни предклинични публикации, за да се подчертае, че интервенцията (с лекарство или по друг начин) удължава не само продължителността на живота, но и процента от времето без никакви здравословни дефицити, както е дефинирано от авторите.

За разлика от рапамицин, където данните от всички предклинични проучвания върху модели на мишки и други организми от по-нисък ред доказват, че лекарството увеличава продължителността на живота („дълголетие“), има малко такива доказателства за метформин (вж. По-долу). Рапамицинът също така увеличава здравословното състояние или дори обръща свързаните с възрастта заболявания („подмладяване“) при червеи, мухи, мишки, плъхове и кучета [9].

Механизъм на действие на метформин

Метформин стимулира хормоналната секреция от червата

Метформин е активен само при диабет тип 2 (T2D)/преддиабет, когато се прилага перорално. Обичайната доза на лекарството с незабавно освобождаване е около 2 g на ден (12 mmol). Около 6 mmol се екскретират ежедневно през бъбреците (активна секреция). Бъбречните клетки, както и епителът в пикочните пътища са изложени на концентрации по-високи от 4 mM. Другата половина от лекарството се губи във фекалиите [26]. Дебелото черво е изложено на концентрации до 40 mM. Концентрациите на метформин в човешки постдозови йеюнални биопсии са 4000 µmol на kg [27], а в биопсии на дебелото черво (в стабилно състояние) те са между 26 и 1820 µmol на kg [28].

Не е известно в кой клетъчен компартмент (цитозол, митохондрия, ендоплазмен ретикулум или ендо-/лизозоми) се секвестира лекарството. По-рано се предполагаше, че черният дроб е основният прицелен орган на лекарството. Този възглед се е променил, тъй като червата (поглъщането на ентероцити и ентероендокринни клетки се медиира от специфични носители) вече е признато за отговорно за по-голямата част от антидиабетната (и превантивна) активност [29]. Доказателствата се основават на ефикасността на формулировка със забавено освобождаване, която щади горната част на червата (дванадесетопръстника и йеюнума) с по-ниска системна наличност, както и чернодробна експозиция [30], както и на клинични проучвания с антагонисти, които блокират чревния хормон глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) [31].

В допълнение към GLP-1, плазмените нива на други два хормона, пептид YY (PYY) и растежен/диференциращ фактор 15 (GDF15), се повишават значително при терапия с метформин. Последният, произведен предимно в червата чрез „интегрираната реакция на стрес“ [32], действа изключително върху невроните на задния мозък (област пострема), за да контролира апетита, приема на храна и телесното тегло, а плазмените нива корелират с предимствата при преддиабет [ 33].

Метформин повишава активността на аденозин монофосфат-активирана протеин киназа

Активността на аденозин монофосфат-активирана протеин киназа (AMPK) се увеличава при дозиране на хроничен метформин в човешки скелетни мускули [34] и мастната тъкан [35]. Активирането на AMPK също се препоръчва да участва в острото освобождаване на чревните хормони GLP-1 и PYY от препарати на човешката лигавица, тъй като стимулацията на метформин се блокира от инхибитор на киназата [36]. AMPK може да се активира по „каноничния“ път (увеличаване на съотношението аденозин дифосфат/аденозин трифосфат [ADP/ATP] и фосфорилиране чрез чернодробна киназа B1 нагоре по веригата [LKB1]) или чрез AMP-независими механизми [37], включително лизозомен път, задействан от намаляване на фруктоза 1,6-бисфосфат [38].

Митохондриален комплекс I инхибиране, разединяване или блокиране на лизозомна вакуоларна АТФаза?

Класическият „рецептор“ за „антидиабетни“ бигуаниди (включително метформин на 65 години н = 8 393 потребители на метформин. Те са били проследявани в продължение на 9 години и могат да бъдат идентифицирани четири различни класа на траектория на коморбидност, свързани с възрастта. В така наречения „здрав клас“ коефициентът на смъртност, свързан с употребата на метформин, е 0,53; в класа с висок риск от рак е бил 0,72, в класа с висок риск от ССЗ е 0,58, а в класа с висока слабост е 0,39, което показва, че последната група се е възползвала най-много от лекарството по отношение на смъртността [ 70].

Ако се включат наблюдателни проучвания (кохортни, контролни случаи и проучвания с напречно сечение) и се измери появата или разпространението на „заболявания на стареенето“ (рак, ССЗ, бъбречна недостатъчност, фрактура или когнитивно увреждане), резултатите показват, че диабетиците, приемащи метформин, са имали по-нисък процент на смъртност от всички причини и развитие на рак дори в сравнение с общата недиабетна контролна популация [71, 72]. По-добрата преживяемост от рак на употребяващите метформин в сравнение с не употребяващите се наблюдава и от много големи електронни здравни досиета [73], но няма да се обсъжда тук повече. Campbell et al. [71] заключава, че „[очевидното намаляване на смъртността от всички причини и заболявания на стареенето, свързани с употребата на метформин, предполагат, че метформин може да удължава живота и здравето, като действа като геропротективен агент.“ Като се има предвид, че метформинът има данни за безопасност и ефикасност, но ненадминат от което и да е друго лекарство с T2D, обосновката зад опитите и включването на плацебо рамо е оправдано както от етична, така и от научна гледна точка.

В обобщение, TAME, GLINT, VA-IMPACT и крехкото проучване на метформин „правят залог“, подкрепено с доказателства за асоциация, получени от пациенти с T2D, със застаряваща популация от изследвания (нарушен глюкозен толеранс/повишена кръвна глюкоза на гладно), които вече са изложени на риск . Ще минат няколко години, докато резултатите бъдат известни. В програмата за профилактика на диабета (DPP) и все още продължаващото проучване на резултатите от DPP (DPPOS), пациенти на възраст +/H + обменници (eNHE). Когато се тестват мутантни мухи, които имат вмъкване на Р елемент в първия NHE3 екзон и нямат откриваема иРНК, те са устойчиви на токсичните ефекти. По същия начин C. elegans ортолог NHX5 е отговорен за токсичността на метформин, наблюдавана в първия стадий на ларва при гладуване. Авторите отбелязват, че метформин блокира зависеното от времето увеличение на автофагозомите при гладуване на ларвата и предполагат, че лекарството инхибира автофагията. Въпреки че не се съобщава за пряко измерване на ефектите на метформин върху активността на обменника, впоследствие беше представен модел, при който метформин инхибира V-ATP-азата на късната ендозома/лизозома чрез eNHE [93].

Взети заедно, няма доказателства, че метформин увеличава продължителността на живота на Дрозофила, но е токсичен. Виновникът за медииране на токсичността е идентифициран и при двамата гладуващи C. elegans ларва и добре хранени мухи като eNHE. Тези обменници най-вероятно са отговорни за фина настройка на вътрешното рН на ендо-/лизозомите. NHE6 е увеличен при мишки при ограничаване на калориите и в момента се обсъжда като цел за различни човешки патологии [92].

Mus musculus: Малко или никакви доказателства за увеличаване на продължителността на живота

Въпреки че е широко цитиран като доказателство за малките ефекти на 0,1% метформин в диетата върху продължителността на живота на по-възрастни мъжки самородни мишки, статията на Martin-Montalvo et al. [94], както и по-ранни резултати, получени от други изследователи, цитирани от Martin-Montalvo et al., Трябва да бъдат отхвърлени: Националният институт за тестване на програмите за стареене не може да повтори констатациите относно удължаването на продължителността на живота с 0,1% метформин. Отрицателните резултати са получени на три различни места, като се използват генетично хетерогенни женски и мъжки мишки [95]. Тези отрицателни резултати се цитират рядко, вероятно тъй като те не отговарят на възгледите на авторите. Статията [94] открива значително удължаване на живота само при мъжки мишки C57BL76, щам, който е склонен към затлъстяване и харесва алкохол и наркотици [96], но не и при мишки B6C3F1.

Друг, може би дори по-важен момент, който трябва да се има предвид, е температурата на околната среда, при която се държат мишките (вж. Онлайн добавка, кутия S1). Това се подчертава от многобройни експерименти с мишки с нарушаване на сигнализацията на секретагога на растежен хормон. При стайна температура човек наблюдава забележително удължаване на продължителността на живота и здравето. Въпреки това, основните метаболитни разлики и профилите на генна експресия почти напълно изчезват, когато мишките с дефицит на секретагог на растежен хормон са настанени в термонеутрална среда [97].

Заключения, препоръки и перспективи

Обосновката за текущите или планирани проучвания с метформин се основава почти изключително на наблюдения (асоциации) на потенциални ползи при популация с диабет (или предидиабет). Все още не е доказана неговата ефикасност дори в рискова кохорта от възрастни хора. Метформин е свързан с по-висок риск от дефицит на витамин В12 и витамин В6, което може да доведе до повишен риск от когнитивна дисфункция [98]. Допълването се препоръчва силно на потребителите на метформин.

По-голямо безпокойство предизвикват резултатите от малки проучвания, в които са тествани ефектите на метформин върху метаболитните реакции при упражнения или върху кардиореспираторната годност. В плацебо-контролирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване със здрави млади индивиди, метформин причинява малък, но значителен спад в максималния аеробен капацитет [99]. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано пробно проучване с възрастни възрастни с един рисков фактор за T2D изследва ефектите на метформин и 12 седмици аеробни упражнения [100]. Противно на очакванията - а именно, че ефектите от упражненията и лекарството ще бъдат адитивни - „метформин отслабва повишаването на чувствителността към цялото тяло към инсулина и отменя повишеното от упражненията увеличение на митохондриалното дишане на скелетните мускули“. Резултатите от (преназначението) на MASTERS проучването (NCT02308228; Метформин за увеличаване на ефективния отговор на силовите тренировки при възрастни хора) [100] ще бъдат поучителни. MASTERS тества хипотезата, че продължителното лечение на по-възрастни хора с метформин увеличава ефектите от упражненията за резистентност, особено при застаряващото население „без отговор”.

Декларация за етика

Авторите нямат етични конфликти за разкриване.

Декларация за оповестяване

Авторите нямат конфликт на интереси за деклариране.

Принос на автора

И двамата автори обсъдиха темата и написаха статията.