Резюме

Въведение

Ракът на гърдата е най-често срещаният рак сред жените в Америка и в целия развит свят, но се среща много по-рядко в Азия (1). Жените, които се преместват от страни с нисък риск от рак на гърдата в страни с висок риск, придобиват по-висок риск от рак на гърдата по местоназначението си (2), което предполага, че потенциално модифициращи се и следователно предотвратими фактори на околната среда, като диета, влияят на риска от рак на гърдата . Резултатите от проучвания за оценка на връзката между диетата за възрастни и рака на гърдата обаче са непоследователни. По-високата честота на рак на гърдата се наблюдава постоянно в страни с по-висока консумация на мазнини на глава от населението (3). За разлика от това, проучванията за контрол на случаите обикновено отчитат само умерено повишаване на риска от рак на гърдата, свързано с повишен прием на мазнини с храната (4), докато проспективните проучвания са открили малко доказателства за асоциация (5). Вниманието също е фокусирано върху потенциалната роля на антиоксидантите в развитието на рак на гърдата, но отново данните са до голяма степен противоречиви (5, 6).

проучване

Една от причините за противоречивите резултати може да бъде, че излагането на диета може да бъде по-важно на по-ранните етапи от болестния процес, отколкото обикновено се разглежда в епидемиологичните проучвания на рака (7). Доброкачествените пролиферативни епителни нарушения на гърдата, особено тези, които показват признаци на атипия, са свързани съответно с приблизително 1,5- и 4-кратно повишен риск от рак в сравнение с жените с непролиферативна тъкан на гърдата (8-10), което предполага, че те може да бъде маркер за последващ рак на гърдата. По този начин изследванията на връзката между диетата и доброкачествената болест на гърдата (BBD) предлагат възможност за оценка на ролята на диетата на по-ранен етап в процеса на карциногенеза на гърдата.

Много от тези проучвания са възпрепятствани от сравнително малък брой жени с потвърдена BBD. Освен това, по-голямата част от предишните проучвания бяха с ретроспективна представяне на възможностите както за подбор, така и за пристрастие при изземване. Оценихме връзката между някои диетични фактори и последваща диагноза BBD в кохорта от 58 628 американски жени. Специфични хипотези бяха, че по-високият прием на обща мазнина и наситени мазнини ще бъде свързан с повишен риск от пролиферативна BBD, но че по-високият прием на растителни или мононенаситени мазнини, витамин А, каротеноиди и витамини С и Е ще бъде свързан с намален риск. Също така оценихме връзката между приема на кофеин и риска от развитие на пролиферативно заболяване със или без атипия.

Методи

Проучването за здравословно състояние на медицинските сестри II е проспективно кохортно проучване, започнало през 1989 г., когато 116 671 медицински сестри на възраст от 25 до 44 години попълниха въпросник за медицинската си история и начин на живот. Следващите въпросници, изискващи актуална информация за рисковите фактори и медицински събития, включително диагностика на BBD, са изпращани на жените на всеки 2 години. През 1991 г. въпросникът включваше въпросник за честотата на храна от 133 елемента. Протоколът за проучването е одобрен от Комитетите за изследване на човека на болницата Brigham and Women и Харвардското училище за обществено здраве, Бостън, Масачузетс.

Проучване на населението

Проследяването на настоящото проучване започва през 1991 г., когато за първи път се измерва диетата. Изключихме 18 864 жени (16%), които не са попълнили въпросника за честотата на храната, и 2 361 (2%), които са имали непълни диетични данни (повече от 70 хранителни продукта празни) или неправдоподобен общ енергиен прием (4 200 kcal/d). Също така изключихме жени, които съобщават за BBD (n = 32 217) или рак, различен от немеланомен рак на кожата (n = 754) преди 1991 г., както и 3 079 жени, които са били бременни, когато са попълнили диетичния въпросник, поради опасения, че докладваните диетични данни може да не са отразили обичайния им прием. Това остави базова кохорта от 59 396 жени. Общо 768 жени (1,3%) не предоставиха информация за проследяване и още 817 (1,4%) и 1 696 (2,9%) бяха изключени съответно през 1993 и 1995 г., тъй като те нямаха допълнителна информация за проследяване след тази точка.

Диетични мерки

Въпросникът за честотата на храните измерва приема на голямо разнообразие от хранителни вещества и диетични фактори и показва добра валидност при подобни популации от проучването (корелациите за енергийно коригирани хранителни вещества с диетични записи обикновено са 0,60 до 0,70). Валидността на подобен въпросник беше оценена сред 191 възрастни жени в проучването за здравословно състояние на медицинските сестри чрез сравнение с два едноседмични записа на диета (средно r за всички хранителни вещества = 0,62; реф. 22). При това последно валидиране, корелациите за енергийно коригирани хранителни вещества (без добавки), отслабени за вариране от седмица в седмица в диетичните записи, са 0,57 за общите мазнини, 0,68 за наситените мазнини, 0,48 за полиненаситените мазнини, 0,58 за мононенаситените мазнини, 0,79 за общия витамин А и 0,76 за витамин С. Хранителните вещества, изчислени от въпросника за честотата на храните, са в корелация със съответните им биохимични показатели: плазмен β-каротин (r = 0,30-0,42; справки 23-25), витамин Е в плазмата (r = 0,41-0,53; справки 23-25), плазмен фолат (r = 0,35-0,51; справки 26, 27), мастна линолова киселина (r = 0,35-0,37; справки 24, 28), мастна транс-мастна киселина ( r = 0,51; реф. 28) и мастни N-3 мастни киселини (r = 0,48-0,49; реф. 24, 28).

Отчетено BBD

През 1993, 1995 и 1997 г. жените бяха попитани дали от предишния въпросник лекар им е казал, че имат фиброцистична или друга BBD и, ако е така, дали това е потвърдено чрез тъканна биопсия или аспирация. Бяха разгледани две дефиниции на докладвано BBD: първо, всички нови съобщения за BBD и второ подгрупа, включваща само онези случаи, за които се съобщава, потвърдени от биопсия. Датата на диагностициране на BBD се изчислява като средната точка между датата на връщане на въпросника, отчитащ BBD, и датата на връщане на най-новия въпросник преди това. Жените, които съобщават за BBD и рак на гърдата на един и същ въпросник, бяха изключени от групите случаи и от по-нататъшно проследяване, тъй като не беше възможно да се определи относителното време на двете диагнози.

Хистологично потвърдено BBD

Доброкачествените лезии на гърдата първоначално бяха класифицирани от един от четиримата патолози (S.J.S., J.L.C., T.J. или G.P.) като нормални или непролиферативни, пролиферативни без атипия или AH. Това класифициране е направено след стандартно обучение и съгласно стандартни критерии (29). В проучване за надеждност случайна извадка от 53 случая (22 нормални/непролиферативни, 31 пролиферативни) е преразгледана по заслепен начин от втори патолог и е установено, че резултатите са силно възпроизводими (κ = 0,72). В допълнение, част от биопсиите бяха прегледани съвместно от двама патолози, за да се гарантира последователност и всички проби от биопсия, които показват атипия или съмнителна атипия, бяха преразгледани съвместно (от S.J.S., J.L.C. и T.J. или G.P.) и беше постигната консенсусна диагноза. Образци с интрадуктален папилом, радиален белег, склерозираща аденоза, фиброаденом, фиброаденоматозна промяна или умерена до флоридна дуктална хиперплазия при липса на АХ са класифицирани като пролиферативни без атипия.

Статистически анализ

Всеки участник е допринесъл за проследяване от време на време, откакто е върнала диетичния въпросник през 1991 г., до първия от което и да е от следните: дата на връщане на въпросника от 1997 г., смърт от каквато и да е причина, диагноза BBD, доклад за рак, различен от немеланомен рак на кожата или загуба от проследяване. По отношение на хранителните променливи, енергийно коригираните оценки на приема на хранителни вещества (30) бяха категоризирани по квартили въз основа на разпределението на приема в кохортата. Разглежданите диетични фактори са: мазнини (общо, животински, растителни, наситени, мононенаситени и полиненаситени мазнини), фибри, витамин А, ретинол (еквиваленти на витамин А), витамин С, витамин Е (α-токоферол), каротин, фолат, и кофеин. Жените също са класифицирани като употребяващи или неползващи витаминни добавки (мултивитамини и/или витамини А, С, Е, β-каротин и фолиева киселина).

За вариращите във времето ковариати, като употребата на OC и ИТМ, случаите и времето за човек се актуализират на всеки 2 години. Регресията на пропорционалната опасност на Cox е използвана за оценка на съотношенията на скоростта (RR) и 95% доверителни интервали (95% CI) в сравнение с жените в най-ниския квартил на прием, след контролиране за потенциални объркващи фактори. Оценките бяха коригирани за възраст (месеци), период от време (три двугодишни периода), анамнеза за рак на гърдата при майка или сестра (да/не), ИТМ (Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Стандартизирани възрастови проценти * и средства за характеристиките на 58 628 участници на изходно ниво според общия прием на мазнини, витамин Е, кофеин и витаминни добавки

Отчетено BBD

Хистологично потвърдено BBD

Таблици 2 и 3 показват връзката между хранителните променливи и честотата на хистологично потвърдени BBD. Резултатите са показани отделно за непролиферативна BBD (475 случая), пролиферативна BBD без атипия (786 случая) и AH (67 случая).

Що се отнася до потвърдената биопсия BBD, увеличаването на приема на растителни мазнини е свързано със значително по-ниски нива на пролиферативна BBD без атипия; обаче, това също е свързано с малко по-високи нива на АХ (Таблица 2). Нито един от другите видове мазнини не е свързан с някаква диагноза BBD. Също така не е имало връзка между приема на фибри и честотата на непролиферативна BBD или пролиферативна BBD със или без атипия.

RR и 95% CI за връзката между приема на мазнини и фибри и честотата на хистологично потвърдена BBD сред 58 628 жени на възраст от 27 до 46 години и последвани от 1991 до 1997 г.

Таблица 3 показва връзката между общия прием на избрани микроелементи (от хранителни източници и добавки, комбинирани) и хистологично потвърдена BBD. Увеличаването на приема на витамин С е свързано с по-нисък процент на непролиферативна BBD, докато увеличаването на приема на витамин Е е свързано с по-ниски нива на пролиферативна BBD без атипия; обаче нито един от тези ефекти не достига статистическа значимост (Таблица 3). Приемът на витамин А, ретинол, каротин и фолиева киселина не са свързани нито с непролиферативна, нито с пролиферативна BBD. Също така няма връзка нито с а-каротин, нито с β-каротин, когато те се разглеждат отделно (данните не са показани). Подобни модели се наблюдават, когато се разглеждат само хранителни източници на микроелементи, но приемът на диетичен витамин Е в момента също е свързан с намален процент на непролиферативна BBD (RR = 0,78, 95% CI 0,31-1,01 за най-високите спрямо най-ниските квартили, P за тенденция = 0,08).

RR и 95% CI за връзката между общия прием на избрани микроелементи (включително добавки) и честотата на хистологично потвърдена BBD сред 58 628 жени на възраст от 27 до 46 години и последвани от 1991 до 1997 г.

Донякъде се наблюдават различни модели, когато групата случаи е ограничена до 67 жени с диагноза АХ, въпреки че интерпретацията на тези резултати е трудна поради малкия брой случаи. Няма ясни връзки с общия прием (или само с хранителен прием, резултатите не са показани) на отделни витамини (Таблица 3); използването на витаминни добавки (мултивитамини и/или витамини А, С, Е, β-каротин или фолат) обаче е свързано с почти 50% по-нисък процент на атипия (RR = 0,56, 95% CI 0,33-0,93). Подобен ефект се наблюдава само при мултивитаминните добавки (RR = 0,57, 95% CI 0,33-0,98). Значително по-висок процент на AH се наблюдава при жените в най-високия квартил на прием на кофеин с RR от 2,46 (95% CI 1,11-5,49, P за тенденция = 0,06) за жените в четвъртия квартил в сравнение с най-ниския квартил. Нито употребата на добавки, нито приемът на кофеин не са свързани нито с непролиферативна BBD, нито с пролиферативна BBD без атипия.

За да гарантираме, че асоциациите, наблюдавани за употребата на кофеин и добавки и честотата на атипия, не са предубедени чрез селективно насочване на жени за биопсия, проведохме допълнителни анализи за отделни случаи, сравняващи жени с хистологична диагноза пролиферативна BBD без атипия и жени с АХ с тези с непролиферативно заболяване. Както се очакваше, нямаше връзка с пролиферативна BBD без атипия, но както кофеин (съотношения на шансовете за разпространение = 2,43, 95% CI 1,04-5,72 за най-високите спрямо най-ниските квартили), така и употребата на добавки (съотношения на шансовете за разпространение = 0,59, 95% CI 0,34- 1,02) са свързани с AH.

За да се изследват тези взаимоотношения по-задълбочено, бяха проведени допълнителни анализи за групи храни, които допринасят за приема на мазнини и микроелементи. Разглежданите храни включват млечни храни, червено месо, плодове и зеленчуци, както и зърнени закуски, тъй като те обикновено са обогатени с мултивитамини. Наблюдавахме слаба положителна връзка между нарастващата консумация на млечни храни (P за тенденция = 0,05), особено млечни храни с високо съдържание на мазнини (пълномаслено мляко, сметана, сладолед, сирена с високо съдържание на мазнини и масло, P за тенденция = 0,04) и проценти на непролиферативна BBD. Пролиферативната BBD без атипия не е свързана с нито една от разглежданите групи храни, но процентът на AH е по-нисък сред жените, които ядат една или повече порции зърнени закуски на ден в сравнение с тези, които я ядат по-малко от веднъж седмично (RR = 0,26, 95 % CI 0,06-1,09).

Дискусия

Тези данни не подкрепят хипотезата, че високият общ прием на мазнини или наситени мазнини е свързан с развитието на пролиферативна BBD. Това добавя тежест към убеждението, че тези мазнини също не играят важна роля в развитието на рак на гърдата, въпреки че е възможно те да повлияят на риска от рак на гърдата сред жените с BBD. Скромно нарастване на процента на непролиферативно BBD се наблюдава при увеличаване на консумацията на млечни храни с високо съдържание на мазнини, но изглежда този тип BBD не е свързан с повишен риск от рак на гърдата (8). Жените в групите с най-висок общ прием на мазнини не са по-склонни да бъдат диагностицирани с пролиферативна BBD със или без атипия, отколкото жените с по-нисък прием на мазнини. Наблюдавахме обаче по-ниски нива на пролиферативна BBD с увеличаване на консумацията на растителни мазнини и тази връзка се запази след корекция за приема на витамин Е (растителните мазнини са основен източник на витамин Е). Тази обратна връзка е в съответствие с данните, които предполагат, че увеличаването на приема на растителни мазнини в юношеството може да бъде свързано и с по-нисък риск от пролиферативна BBD (RR = 0,73, 95% CI 0,55-0,96 за най-високия спрямо най-ниския квартил) (31).

Увеличаването на приема на фибри не е свързано с риск от BBD като цяло или с непролиферативни и пролиферативни подтипове, разгледани отделно. За разлика от това, високият прием на фибри в юношеството е свързан със значително по-нисък риск от пролиферативна BBD (31).

Доколкото ни е известно, нашето е първото проспективно проучване, което оценява връзката между консумацията на кофеин и диагностиката на BBD и нашите данни не подкрепят хипотезата, че приемът на кофеин влияе на риска от BBD като цяло. Въпреки това, в съответствие с три от пет предишни ретроспективни проучвания, ние наблюдавахме значително повишен риск от АХ, свързан с увеличаване на приема на кофеин.

Основен проблем при всяко изследване на BBD е този за идентифициране на случаи. Възможно е по-склонните към здравето жени с по-нисък прием на мазнини и по-висок прием на витамини да са по-склонни да идентифицират и да потърсят съвет за бучка на гърдата и по този начин да бъдат диагностицирани с BBD, като по този начин отклоняват мерките за ефект нагоре. Въпреки това, като се има предвид нарастващата информираност сред жените за рака на гърдата, изглежда малко вероятно членовете на тази кохорта от регистрирани медицински сестри да се различават значително в склонността си да търсят съвет. Освен това резултатите са по същество същите, когато анализът е ограничен до жени, които са били подложени на някакъв вид скрининг на гърдата (мамография или преглед от лекар) през предходните 2 години и които, следователно, са имали подобна възможност за диагностика на BBD. Освен това положителната връзка с приема на кофеин и обратната връзка с употребата на добавки се запазва, когато жените с атипия се сравняват с жени, които също са били биопсирани за BBD, но диагностицирани с непролиферативно заболяване. Следователно е малко вероятно тези ефекти да се дължат на селективно насочване на консуматори на кафе с висока доза и/или потребители на добавки за биопсия.

Предимствата на настоящото проучване включват високите нива на проследяване и централизирания преглед на патологичните диапозитиви, за да се осигури последователност. Друга голяма сила е, че диетата е била измервана преди жените да бъдат диагностицирани с BBD, като по този начин се изключва възможността за пристрастие при отзоваване. Въпреки това, рисковите фактори могат да окажат своето въздействие много години преди диагностицирането на заболяването, поради което е възможно хранителните експозиции в настоящото проучване (измерени максимум 6 години преди диагнозата) да са твърде скорошни, за да бъдат свързани с честотата на BBD. Въпреки че е вероятно скорошната диета да отразява миналата диета, всяка погрешна класификация вероятно ще отклони оценките на ефекта към нулата. Възможно е също така експозициите много по-рано в живота да са важни и това предположение се подкрепя от наблюдението, че по-силни очевидни защитни ефекти върху растителните мазнини и витамин Е се наблюдават при оценка на подрастващата диета и риска от пролиферативна BBD в зряла възраст (31) отколкото в настоящите анализи.

В заключение, настоящите данни показват, че по-високата консумация на мазнини и наситени мазнини не е свързана с повишен риск от BBD. Това добавя тежест към аргумента, че диетите с високо съдържание на мазнини също не играят важна роля в развитието на рак на гърдата, въпреки че е възможно те да повлияят на риска от рак на гърдата сред жените с BBD. Данните също така предоставят малко доказателства за основната роля на микроелементите, включително витамини А, С и Е в развитието на заболяване на гърдата, но увеличават възможността високият прием на кофеин да се увеличи и използването на витаминни добавки намалява риска от развитие на атипия Интересно е предположението, че рисковите фактори могат да варират при пролиферативна BBD със и без атипия; обаче, въпреки големия размер на тази кохорта, само относително малък брой жени са потвърдени хистологично, че имат атипия, което затруднява изготвянето на ясни заключения за тази група. Това подчертава изискването бъдещите проучвания да бъдат достатъчно големи, за да имат достатъчно сила, за да могат да оценяват отделно рисковите фактори за пролиферативно заболяване и АХ.

Благодарности

Благодарим на участниците в Здравното проучване на медицинските сестри II за тяхната отдаденост на това проучване и д-р Глория Пейро за нейното съдействие при класифицирането на биопсиите за случаите на доброкачествени заболявания на гърдата.

Бележки под линия

Безвъзмездна помощ: NIH отпуска CA50385 и CA55075 от Националния институт по рака.

Разходите за публикуване на тази статия бяха покрити отчасти чрез плащането на такси за страница. Следователно тази статия трябва да бъде маркирана с реклама в съответствие с 18 U.S.C. Раздел 1734 единствено, за да посочи този факт.

Забележка: П. Уеб беше подпомогнат от безвъзмездна помощ за пътуване от Фонда за рак на Куинсланд, Куинсланд, Австралия.

    • Приет на 4 март 2004 г.
    • Получено на 6 ноември 2003 г.
    • Ревизията е получена на 2 март 2004 г.