Резюме

Заден план

Хомоцистеинът е междинен метаболит, замесен в риска от усложнения, медиирани от плацентата, включително прееклампсия, отлепване на плацентата, ограничаване на растежа на плода и загуба на бременност. Големите кохортни и контролни проучвания съобщават за противоречиви връзки между хомоцистеина и тези усложнения. Целта на това проучване е да се изследва дали повишената концентрация на хомоцистеин в плазмата на майката в началото до средата на втория триместър е свързана с повишен риск от усложнения, медиирани от плацентата. Изследвахме следните потенциални модериращи фактори, които могат да обяснят несъответствията между предишни проучвания: високорискова бременност и MTHFR 677C> Т полиморфизъм.

Методи

Анализирахме данни от участници, назначени в рождената кохорта на Отава и Кингстън (OaK) от 2002 до 2009 г. в Отава и Кингстън, Канада. Първичният резултат е съставен от всяко усложнение, медиирано от плацентата, дефинирано като състав от малко бебе за гестационна възраст (SGA), прееклампсия, отлепване на плацентата и загуба на бременност. Вторичните резултати бяха поотделно: SGA новородено, прееклампсия, отлепване на плацентата и загуба на бременност. Проведохме многовариантни логистични регресионни анализи с хомоцистеин като първична продължителна експозиция, като коригирахме гестационната възраст по време на кръвообращението и обяснителните характеристики на майката. Функционалната форма, т.е. формата на хомоцистеиновата асоциация с резултата, беше изследвана, като се използват ограничени кубични сплайни и информационни критерии (статистика на Akaike’s/Bayesian Information Criterion). Липсващите данни се обработват с множество импутации.

Резултати

В проучването са включени 7587 участници в кохортата. Концентрацията на хомоцистеин в плазмата на майката е значително свързана (линейно) с повишен риск както от съставния изход на всяко усложнение, медиирано от плацентата (стр = 0,0007), SGA (стр = 0,0010), тежка SGA и незначително с тежка прееклампсия, но не и прееклампсия, отлепване на плацентата и загуба на бременност. Увеличението на концентрацията на хомоцистеин значително повишава шансовете на всяко плацентарно медиирано усложнение (коефициент на вероятност (OR) за увеличение от 5 μmol/L: 1,63, 95% доверителен интервал (CI) 1,23–2,16) и SGA (OR 1,76, 95%) CI 1,25–2,46). Анализите на подгрупите показват известен потенциал за модифициране на ефектите на MTHFR 677C> T генотип и високорискова бременност, въпреки че взаимодействието не е статистически значимо (високорискова подгрупа OR 2,37, 95% CI 1,24–4,53, стр-стойност за взаимодействие = 0,14).

Заключения

Нашите резултати предполагат независим ефект на повишен ранен до средата на бременността хомоцистеин при майката върху медиирани от плацентата усложнения на бременността.

Заден план

Предполага се, че концентрацията на хомоцистеин в майката в майката е свързана с определени усложнения при бременност [1]. Въз основа на доказателства, подкрепящи ролята на хомоцистеина в ендотелната дисфункция и като рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания, се предполага, че повишеният хомоцистеин при майката играе роля при плацента-медиирани усложнения на бременността (ПМК), включително прееклампсия, отлепване на плацентата, вътрематочно ограничаване на растежа (IUGR ) и загуба на бременност [2,3,4,5]. Всички те са свързани с анормална плацентарна васкулатура, споделят обща плацентарна патофизиология и имат повишен риск от повторение [6, 7].

В рамките на метаболитния цикъл с 1 въглерод хомоцистеинът е междинен метаболит, образуван в цикъла на метионин. Хомоцистеинът може да бъде трансметилиран, за да образува метионин, който от своя страна се превръща в S-аденозилметионин, основният клетъчен метилен донор, от който метиловите групи могат да се прехвърлят към множество молекули реципиенти, включително ДНК и хистони. Сложният цикъл включва ключови ко-ензими и ко-фактори, включително витамини В9 (фолат), В6 и В12. Полиморфизмите в гените, свързани с метаболизма на 1 въглерод, както и различни модифицируеми начина на живот и поведенчески фактори са свързани с повишен хомоцистеин [8, 9].

Проучванията съобщават за противоречиви връзки между хомоцистеин на майката, измерен в различни моменти от бременността и медиирани от плацентата усложнения [10, 11]; дори сред по-големите кохортни и контролни проучвания, измерващи хомоцистеин от ранна бременност, асоциациите са противоречиви [12,13,14,15,16,17,18]. Несъответствията могат да се дължат на модериращи фактори като високорискова бременност и разлики в честотите на популацията на MTHFR 677C> T полиморфизма, които могат да доведат до умерено повишен хомоцистеин [19, 20]. Несъответствия могат да възникнат и от различни процентилни граници, използвани за определяне на повишен хомоцистеин [13, 14, 21].

Целта на това проучване е да се изследва дали повишената концентрация на хомоцистеин в плазмата на майката, измерена в началото до средата на втория триместър на бременността, е свързана с повишен риск от ПМК. Нашият аналитичен подход се стреми да изследва потенциалните нелинейни ефекти от концентрацията на хомоцистеин и други непрекъснати фактори, така че да запази колкото се може повече информация за асоциацията, която иначе може да бъде загубена чрез категоризиране на непрекъснати променливи [22]. Също така се опитахме да определим дали асоциацията е модифицирана от генотипа MTHFR 677C> T и от високорисковата бременност.

Методи

Уча дизайн

Жени, които посещават пренатални срещи и планират да раждат в болницата в Отава, района на Отава или в общата болница в Кингстън, бяха наети в кохортата за раждане на Отава и Кингстън (OaK) от 2002 до 2009 г. жизнеспособна едноплодна или близначна бременност. За настоящото проучване участниците бяха изключени от набора от аналитични данни, ако не-единични, наети преди 12 или след 20 гестационна гестация, ако се оттеглят, бъдат загубени за проследяване или ако бременността бъде прекъсната.

Подробности за кохортното проучване са съобщени по-рано [23]. Накратко, основното проучване и проследяването след раждането се състоеше от анкетиран администриран въпросник и абстракция от болнични записи. Взети са кръвни проби от майката на изходно ниво и лабораторният персонал е бил сляп за резултатите. Кръвни проби за хомоцистеин и MTHFR бяха събрани в епруветки K2EDTA Vacutainer (Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ) и за серумен фолат в епруветки за сепаратор на серум (Becton Dickinson). Пробите за плазма веднага се поставят върху лед и в рамките на 30 минути се центрофугират при 4 ° C при 3000 ×ж в продължение на 10 минути, след това се разпределят в аликвотни части и се съхраняват при - 20 ° C. Плазменият хомоцистеин (μmol/L) беше измерен в системата за имуноанализ Abbott AxSYM II (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL), използвайки флуоресцентен поляризационен имуноанализ. Кръвни проби за серум се центрофугират при 3000 ×ж в продължение на 10 минути, след това се разпределят в аликвотни части и се съхраняват при - 20 ° C. Серумният фолат (nmol/L) беше измерен с помощта на анализаторите за имуноанализ Beckman Coulter Access 2 и Unicel DxI 800, използвайки реагентите на производителя (Beckman Coulter, Brea CA). Хомоцистеинът и фолатът се измерват в рамките на един месец на порции.

Резултати

Първичният резултат беше съставът на медиирани от плацентата усложнения (ПМК): малки за гестационна възраст (SGA), прееклампсия, отлепване на плацентата и загуба на бременност. Вторичните резултати бяха отделни компоненти на композита. Освен това изследвахме тежък генотип SGA T и високорискова бременност, дефинирани като хронична хипертония, диабет, анамнеза за PMC или ИТМ по-голям от 35. Това беше направено чрез включване на термини за взаимодействие с хомоцистеин и всеки потенциален модератор. Не са провеждани анализи на подгрупи за отслабване на плацентата и загуба на бременност поради малък брой събития.

Резултати

От 8085 жени, назначени в рождената кохорта на OaK, 7587 са включени в нашето проучване (фиг. 1). Описателните характеристики на участниците са представени в таблица 1. Образованието на майката и доходите на домакинствата са силно свързани; доходите са отпаднали от многопроменливи анализи, тъй като образованието е по-силно свързано с резултатите. ANOVA парцелите на частични асоциации разкриват относително силни връзки между хомоцистеин и резултатите от всяко плацентарно медиирано усложнение (PMC) и SGA (Допълнителен файл 2). Независимо от това, стойностите на AIC и BIC потвърждават, че за всеки резултат моделите с хомоцистеин, посочени като прост линеен термин, осигуряват най-доброто съответствие с данните. Крайните модели включват както добавки на серумен фолат, така и на фолиева киселина, тъй като изключването на фолат не променя съществено оценките на ефекта за добавки с фолиева киселина. Идентифицирахме два отклонения с хомоцистеин> 20 μmol/L, които бяха включени в крайните модели, тъй като изключването даде подобни резултати (данните не са показани).

хомоцистеин

Диаграма на участниците за аналитичния набор от данни

Ефект на хомоцистеин

Концентрацията на хомоцистеин е значително по-висока при участниците с комбинирания изход на какъвто и да е ПМК, малък за новородени с гестационна възраст (SGA) и загуба на бременност (Допълнителен файл 1: Таблица А), демонстриран също визуално чрез полета за разпределение на хомоцистеина според резултата от бременността Допълнителен файл 1: Фигура А). При коригирани анализи, по-високата плазмена концентрация на хомоцистеин е свързана значително с повишени шансове за всяка PMC (Таблица 2, стр = 0,0007), SGA (Таблица 3, стр = 0,0010), е незначително свързано с прееклампсия (стр = 0,07) и не е свързано с отлепване на плацентата и загуба на бременност (Таблица 3, 0,99 и 0,16). Освен това хомоцистеинът е свързан с тежък SGA (Таблица 2 Мултивариативен логистичен регресионен анализ на връзката между хомоцистеин и всяко усложнение, медиирано от плацентата a (759 събития b), n = 7587

Анализи на подгрупи

Моделирана връзка между плазмения хомоцистеин (линеен) и всяко плацентарно медиирано усложнение, чрез MTHFR 677C> T генотип CC/CT (див тип и хетерозиготен) и TT (мутант). Засенчената площ представлява 95% CI

Ефекти от други фактори

Различни групи рискови фактори са свързани със SGA и прееклампсия (Таблици 3, C.1-C.2). Средно училище или непълно образование след средното образование и тютюнопушенето са свързани с повишени шансове за PMC и SGA. Хроничната хипертония, диабетът и анамнезата за преживяване на ПМС са свързани с повишени шансове за ПМС и прееклампсия.

Дискусия

Основни констатации

Анализирахме данни от 7587 участници от рождената група на Отава и Кингстън (OaK). Открихме, че концентрацията на хомоцистеин при майките в началото до средата на втория триместър е свързана с повишени шансове за всяко усложнение, медиирано от плацентата (PMC): състав от малки за гестационна възраст (SGA), прееклампсия, отслабване на плацентата и загуба на бременност и е свързано с повишени шансове за SGA и тежка SGA и прееклампсия. Във високорисковата подгрупа хомоцистеинът е свързан с повишени шансове за прееклампсия.

Силни страни и ограничения

Доколкото ни е известно, това е най-голямото кохортно проучване, което изследва връзката между концентрацията на хомоцистеин в майката от началото до средата на втория триместър и риска от усложнения, медиирани от плацентата. Използвахме множество импутации, за да се справим с липсващите стойности и проведохме строги многовариативни логистични регресионни анализи, предназначени да изследват гъвкави функционални форми на асоцииране с хомоцистеин и други непрекъснати фактори, контролиращи широк спектър от потенциални объркващи.

В повечето по-големи проучвания хомоцистеинът е дихотомизиран или групиран, за да се изследва нелинейността и праговият ефект [12, 16]. Въпреки това, проучването на Hordaland Homocysteine ​​с няколко хиляди участници предполага, че за повечето състояния, включително усложнения на бременността и неблагоприятни резултати от бременността, хомоцистеинът има непрекъсната връзка концентрация-отговор [1, 27]. По този начин, една от основните силни страни на нашето проучване е, че сме отчели функционалната форма, т.е. формата на асоциацията, на хомоцистеин и други непрекъснати променливи по отношение на резултатите от интерес, което доколкото ни е известно не е било съобщени по-рано.

Едно от основните ограничения на нашето проучване е, че не сме изследвали ефекта на витамините В6 и В12. В проучване на канадското население от 2007 до 2009 г., витамин В12 е основният определящ фактор за повишената концентрация на хомоцистеин в фолата [35]. Очакваме участниците в OaK да имат адекватни нива на витамин В12, тъй като 85% се допълват с мултивитамини или пренатални витаминни добавки, които вероятно съдържат витамин В12. Консумацията на кофеин или кафе е друга хомоцистеинова детерминанта, която не сме изследвали [9], въпреки че бременните жени са склонни да консумират по-малко кофеин по време на бременност.

Интерпретация

Други проучвания съобщават за повишен риск от SGA, свързан с повишен хомоцистеин [12, 36]. В кохортата на Bergen et al. С 5085 участници, вербувани в Холандия от 2002 до 2006 г., хомоцистеинът в началото на втория триместър в горния спрямо долния квинтил е свързан с повишен риск от SGA (T генотипът качествено модифицира връзката на хомоцистеин с който и да е PMC и SGA. Въпреки това несигурността около отрицателния ефект на TT генотипа, вероятно поради по-малко участници в TT подгрупа, затруднява интерпретирането на модифициращия ефект. концентрация на хомоцистеин [19, 37, Т генотипът се свързва с концентрациите на фолат и хомоцистеин в голямо, двойно-сляпо проучване на фолат, основано на популация. Am J Clin Nutr. 2011; 93 (6): 1365–72. "href = "/articles/10.1186/s12884-019-2219-5#ref-CR38"> 38]. Въпреки че приблизително 95% от нашата проба консумира добавка с фолиева киселина и бяло брашно и други зърнени продукти в Канада са обогатени с фолиа c киселина от края на 90-те години, концентрацията на хомоцистеин се свързва с генотипа MTHFR в кохортата на OaK. Като се имат предвид разликите в клиничните тестове за генотип MTHFR в настоящата акушерска практика [39], резултатите от нашето проучване показват, че тестването може да бъде оправдано, особено при високорискови подгрупи, например тези, които проявяват съпътстващи заболявания или анамнеза за усложнения.

Установихме, че повишеният хомоцистеин е незначително свързан с повишен риск от прееклампсия и че асоциацията е значителна в високорисковата подгрупа. Други не са открили връзка [12, 14]; например, вложеното проучване на Kahn и сътр. със 113 случая на прееклампсия и 443 контроли, наети в Монреал от 1999 до 2004 г. [14]. Изследванията на многократно измерване на хомоцистеин по време на бременност съобщават за увеличаване на концентрацията на хомоцистеин по време на прееклампсия [40]. При надлъжен анализ на 252 жени, от които 49 развиват прееклампсия, хомоцистеинът се увеличава в групата на прееклампсията, независимо от В-витамин (В6, В12 и фолиева киселина) и състоянието на затлъстяване, докато концентрациите в неусложнената група остават стабилни [41]. Следователно ранното измерване на хомоцистеин, както в нашето проучване, може да предшества началото на заболяването и промените в хомоцистеина. Нашите открития за по-силна връзка на хомоцистеин при тежка прееклампсия, незначително значима с по-малко събития, също предполагат роля на хомоцистеин по-рано по време на бременност, когато тежестта се увеличава.

Някои проучвания обаче съобщават за повишен риск от прееклампсия, свързан с по-високи концентрации на хомоцистеин [13, 42,43,44,45]. Много от тези проучвания са проведени през период от време преди рутинни добавки с фолиева киселина и/или задължително обогатяване с фолиева киселина (т.е. в началото до средата на 90-те години) [42,43,44], или са проведени в страни без задължително обогатяване с фолиева киселина [45,46,47]. Това предполага, че когато приемът на фолиева киселина е по-нисък, нивата на хомоцистеин биха били склонни да бъдат по-високи и следователно хомоцистеинът може да играе по-голяма роля, по-рано, в развитието на прееклампсия.

Ние отчитаме връзката на обхвата на потенциалните смущаващи фактори със съставните и индивидуалните резултати. Нашите резултати, макар и изследователски в това отношение, демонстрират по-голяма роля на диабета и хроничната хипертония в развитието на прееклампсия в сравнение със SGA. В едно клинично становище Ness и Sibai [48] предположиха, че майчиният синдром, наблюдаван при прееклампсия, се развива в присъствието на анормална плацентация, която взаимодейства с метаболитния синдром на майката, и че ограничаването на растежа на плода се развива при липса на метаболитен синдром. Нашите открития за повишени шансове за прееклампсия във високорисковата подгрупа също подкрепят тази хипотетична роля за развитие на ендотелна дисфункция при прееклампсия.

В нашето проучване повишената концентрация на хомоцистеин не е свързана с повишен риск от отлепване на плацентата и загуба на бременност, но ще е необходим по-голям брой събития за потвърждаване на асоциацията. Някои проучвания не откриват връзка между хомоцистеин и ранна загуба на бременност [15, 17, 49]. Еднократните загуби в началото на бременността обаче са характерно различни от повтарящите се загуби и загуби в началото на бременността през цялата бременност [10].

Заключения

В обобщение, нашите резултати подкрепят независим ефект на повишен хомоцистеин в началото на средата на бременността върху медиирани от плацентата усложнения на бременността. Нашите открития са сравними с подобни големи проучвания; високорисковата бременност и потенциално генотипът MTHFR 677C> T може да допринесе за някои от наблюдаваните разлики между проучванията. Както при продължаващите разследвания за ролята на хомоцистеина при сърдечно-съдови заболявания, големи рандомизационни проучвания на Мендел могат допълнително да потвърдят етиологичната роля на хомоцистеина при усложнения на бременността, медиирани от плацентата [50].