Резюме

Последните изследвания показват връзка между циркулиращия С-реактивен протеин (CRP) и астмата при възрастни, ограничена до тези без данни за алергично предразположение. Настоящите автори изследват ролята на тютюнопушенето и затлъстяването като възможни обяснения за тази връзка.

затлъстяване

На възраст 44–45 години членовете на британската кохорта от 1958 г. участват в биомедицинско проучване, включващо измерването на следното: CRP; специфичният имуноглобулин Е за трева, котка и акари; височина на изправяне; и тегло. Информацията за астмата и свързаните с нея симптоми се събира чрез компютърно интервю, когато субектите са на възраст 42 години. Налични бяха пълни данни за общо 6 490 субекта.

Нивата на CRP са положително корелирани с индекса на телесна маса (ИТМ) и е установено, че са по-високи при жените в сравнение с мъжете и по-високи сред заклетите пушачи (≥20 цигари · ден -1) в сравнение с непушачите. След корекция за пол и регион, съотношенията на шансовете, сравняващи разпространението на астмата при субекти над четвъртия CRP квартил с субекти под първия квартил, са 1,85 (95% доверителен интервал 1,15–2,99) за неатопици и 0,94 (0,62–1,41) за атопици., променяйки се съответно на 1,36 (0,80–2,32) и 1,07 (0,67–1,69), когато се коригира допълнително за пушене и ИТМ.

Всяка връзка между разпространението на С-реактивен протеин и разпространението на астмата, ограничена до неатопици, може да се дължи на объркващи фактори. Алтернативно, той може да отразява по-обща връзка на С-реактивния протеин с обструктивна болест, свързана с тютюнопушенето.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Учебни предмети

Британската кохорта от 1958 г. на раждане (n = 18 558) се състои от деца, родени във Великобритания през една седмица през 1958 г., плюс имигранти, родени по същото време и влезли в страната преди 17-ия си рожден ден.

Уча дизайн

Кохортата е проследена на различни възрасти 10, 11. На 42-годишна възраст са интервюирани 11 419 членове на кохорта 10 и е събрана информация за историята на тютюнопушенето и дихателните симптоми. Всеки член на кохортата е попитан дали „някога е имал хрипове или свирене в гърдите ви през последните 12 месеца“, дали „някога е имал или ви е било казано, че имате астма“ и ако да, дали „са имали астма през последните 12 месеца ”12. Информация за социалната класа на бащата на субекта е събрана при раждането от акушерката и по-късно е допълнена, когато липсва, със социалната класа на бащата, както се съобщава от родителите при 7-годишното проследяване.

Методи

Кръвните проби се разделят в епруветки и се изпращат от полето при стайна температура в лабораторията в Royal Victoria Infirmary (Нюкасъл, Великобритания), където общата концентрация на IgE се определя с помощта на автоматизиран ензимен имуноанализ HYTEC (Hycor Biomedical Ltd, Penicuik, Великобритания) 14, 15. Специфичните IgE за котки, смесени треви и акари от домашен прах също бяха измерени, ако общият IgE беше> 30 kU · L -1, но автоматично кодиран нула, ако общият IgE беше ≤30 kU · L -1 -1 Атопията се определя като минимум едно специфично ниво на IgE> 0,3kU · L -1. Цитрираната плазма, произведена в Кралската Виктория, беше замразена при -70 ° C и транспортирана, замразена, до Катедрата по медицина в Университета в Глазгоу (Glasgow Royal Infirmary, Глазгоу, Великобритания), където CRP беше измерена с помощта на нефелометричен анализ на латексни частици покрити с CRP моноклонални антитела (BN ProSpec протеинов анализатор; Dade Behring, Марбург, Германия). Качеството на измерването на CRP се наблюдава с течение на времето, като се използват графики на Levey – Jennings 14.

Анализ

Разпределението на CRP беше положително изкривено. 365-те стойности на CRP, които бяха под нивото на откриване на анализа (0,15 mg · L -1), бяха произволно присвоени наполовина от тази стойност (0,075 mg · L -1), преди да бъдат трансформирани в дневника. CRP е класифициран като изчезнал за онези членове на кохортата, които са съобщили за гръдна инфекция през 3-те седмици преди даване на кръвна проба.

Поредица от логистични регресионни анализи, съобразени с пола и региона на пребиваване на възраст 44–45 години, бяха използвани за изследване на връзката между log CRP и разпространението на астмата през предходните 12 месеца, както се съобщава на възраст 42 години ( първичен резултат) и разпространението на „хрипове без астма“ за същия период. Хриповете без астма се определят като съобщение за хрипове или свистене в гърдите през последните 12 месеца без доклад за астма през предходните 12 месеца. Моделите, включващи и изключващи термина за взаимодействие между CRP/атопия, бяха сравнени, като се използва тест за съотношение на вероятността, за да се открият разликите в асоциацията между атопични и неатопични субекти. Потенциалното объркване от ИТМ, историята на тютюнопушенето и социалната класа на бащата е коригирано чрез включване на тези променливи в модела, заедно с условията за тяхното атопично взаимодействие. Въпреки това, когато се изследва връзката на ИТМ с преобладаването на астма и хрипове без астма, бяха монтирани модели, адаптирани към социалната класа на бащата и историята на тютюнопушенето (включително техните взаимодействия с атопия), пола и региона, но не и CRP.

Свързването на log CRP с ИТМ, история на тютюнопушенето, социална класа на баща и пол е моделирано, като се използва регресия на смесени ефекти в използваната статистическа система, като се коригира пощенското забавяне при обработката на кръвни проби и часът, в който кръвта е взета като фиксирани ефекти и CRP партида като случаен ефект 17.

За улесняване на представянето, CRP и BMI понякога се изчисляват като фактори на четири нива, определени от съответните им квартили. Непрекъснатите променливи, или в случай на CRP, дневникът на непрекъснатата променлива, винаги са били използвани за тестове за значимост и при коригиране на техните ефекти като потенциални объркващи фактори, освен ако не е посочено друго.

РЕЗУЛТАТИ

Проба за износване

Самообявената честота на астма на възраст 42 години при 11 376 изследвани субекта е 684 (6%). От тези 11 376 субекта общо 6 490 са имали пълни данни за следното: атопия, CRP, пол, тютюнопушене, ИТМ, регион и социална класа на бащата. Сред тези с пълни данни (n = 6,490), самооценяваната честота на астма и хрипове без астма е съответно 5,6 и 12,2%. Сред останалите субекти (n = 4886), разпространението на астма и хрипове без астма е съответно 6,5 и 14,9%. След изключването на 871 индивида, които са съобщили за гръдна инфекция през 3-те седмици преди даване на кръвна проба, тези стойности спадат съответно до 5,7 и 14,4%.

Астма

Разпространението на астмата, както се съобщава на 42-годишна възраст, е по-високо при жените, отколкото при мъжете, сред атопичните (16,1 срещу 9,7%) и неатопичните субекти (4,7 срещу 2,4%). В предварителните анализи, адаптирани към пола, атопията и региона, разпространението на астмата е свързано значително и положително с CRP и ИТМ. И в двата случая асоциацията се различава значително между тези с и без атопия (таблица 1 ⇓).

Преобладаването на астма на възраст 42 години сред атопици и неатопици от С-реактивен протеин (CRP) и други променливи от интерес

Пушене

За тютюнопушенето няма данни за обща връзка с разпространението на астмата. Въпреки това, сред неатопиците, разпространението изглежда се увеличава с количеството пушено в момента, докато сред атопиците изглежда намалява и тази разлика е силно, статистически значима. Подобен, макар и по-слабо изразен, контраст се наблюдава за социалната класа на бащата.

С-реактивен протеин

Нивата на CRP са независимо положително свързани с това, че са жени, по-висок ИТМ, текущо тютюнопушене, по-лош социално-икономически статус в детска възраст и самостоятелно докладвано използване на инхалатор, пуф или друго лекарство за дишане в рамките на 24 часа преди даване на кръвна проба (таблица 2 ⇓ ).

Взаимно коригирана процентна промяна # в С-реактивен протеин (CRP), свързана с промяна в потенциалните рискови фактори за астма ¶

Астма и С-реактивен протеин

Таблица 3 показва ефекта от коригиране на асоциацията CRP-астма за корелати на CRP. След корекция за историята на тютюнопушенето и ИТМ, в допълнение към пола и региона на пребиваване, връзката между CRP и разпространението на астмата загуби значение, както и разликата в асоциацията между атопични и неатопични. По-нататъшни анализи показват, че ИТМ и историята на тютюнопушенето са еднакво важни смущаващи фактори в това отношение (данните не са показани). По-нататъшната корекция за социалната класа на бащата имаше малък ефект (таблица 3 ⇓), както и включването на термин за взаимодействие между половата атопия, заедно с корелатите на исхемичната болест на сърцето (т.е. средно систолично кръвно налягане, общ холестерол и докладвана употреба на лекарства за кръвно налягане или сърдечен проблем и техните атопични взаимодействия (данните не са показани)).

Коригирани коефициенти на шансове, описващи връзката на С-реактивния протеин (CRP) с разпространението на астма на възраст 42 години сред тези с # и без атопия

Объркващо от пушене

Фигура 1 ⇓ показва разпространението на астмата, стратифицирана от атопия и тютюнопушене. Това илюстрира много по-голямото разпространение на астма сред атопиците, отколкото неатопиците, но от особен интерес е липсата на положителна връзка между разпространението и CRP при непушачите.

Връзката между разпространението на астма при а) неатопични и б) атопични пациенти на възраст 42 години, тяхното състояние на пушене и концентрацията на С-реактивен протеин (mg · L -1): ▒: 2.12.

По отношение на анализите на чувствителността, настоящите автори също изследват ефекта върху крайния модел, показан в таблица 3, използвайки по-проста форма на променлива за пушене (никога непушач, бивш пушач, настоящ пушач) и използвайки по-сложна форма на настройка за пушене това включва линейни термини както за броя на пушените цигари от настоящите пушачи, така и за възрастта на отказване, както съобщават бивши пушачи. И в двата случая настоящите резултати се промениха малко. Коефициентите на шансове (ИЛИ (95% доверителен интервал)), сравняващи тези, по-големи от четвъртия CRP квартил, с тези под долния квартил за атопици и неатопици, съответно, са 1,07 (0,67–1,70) и 1,39 (0,82–2,38), като се използва простото настройка и 1,07 (0,67–1,70) и 1,39 (0,81–2,38), използвайки по-сложната настройка.

Объркващо от ИТМ

За разлика от това, когато настоящите автори добавят квадратичен термин в ИТМ към крайния модел в таблица 3 ⇑, за да се даде възможност за нелинейност в асоциацията за разпространение на астма на ИТМ, ИЛИ сравнявайки тези над горния квартил с тези под най-ниския квартил на CRP малко за атопиците (1,05 (0,66–1,67)), но се увеличава за неатопиците (1,50 (0,87–2,58)). Въпреки това, както общата връзка между разпространението на CRP и астмата, така и всяка разлика в връзката между атопиците и неатопиците остават незначителни, p = 0,104 и p = 0,378, съответно. Подобни резултати бяха получени (p = 0,081 и p = 0,244, съответно), когато ИТМ беше коригиран като фактор от 10 нива (дефиниран от децили). ИЛ, контрастиращи над горния квартил с тези под най-ниския, са 1,05 (0,66– 1,67) за атопици и 1,56 (0,91–2,67) за неатопици.

Астма и ИТМ

Общата положителна връзка между ИТМ и разпространението на астмата, наблюдавана в таблица 2 ⇑, се запазва след допълнителната корекция за историята на тютюнопушенето и социалната класа на бащата (p = 0,010), както и доказателства за разлика в тази връзка между атопични и неатопични субекти (p = 0,015 ). Коригираните ORs, контрастиращи с тези над най-високия BMI квартил с тези под най-ниския, са 1,06 (0,72–1,56) за атопици и 1,90 (1,27–2,82) за неатопици.

Хрипове без астма

Когато настоящите автори повториха анализите за хрипове без астма, се наблюдава различен модел на асоцииране (таблица 4 ⇓).

Преобладаването на хрипове без астма на възраст 42 години сред атопици и неатопици от С-реактивен протеин (CRP) и други променливи от интерес

ДИСКУСИЯ

Подобно на други проучвания, настоящите автори установяват, че CRP е положително свързан със затлъстяването 1, 2, 5, 6, 9, 18, 19 и пушенето 1, 2, 6. Установено е също, че нивата на CRP са по-високи сред жените, отколкото мъже 19 и сред онези с бащи в ръчни, а не в неручни професии 2, 6. В предварителни анализи, коригирани само по пол, атопия и регион на местоживеене, има данни за положителна връзка между CRP и разпространението на астмата на 42 години от възраст, асоциация, която изглежда се ограничава до неатопици. Това беше в съответствие с последните открития на findingslafsdottir et al. 1, който предполага, въз основа на данни от проучването на здравето на дихателните органи на Европейската общност, че CRP е положително свързан с неалергична астма, но не и с алергична астма. Въпреки това, когато настоящите автори допълнително се адаптират към ИТМ и тютюнопушенето, както общата връзка между разпространението на CRP и астмата, така и всяка разлика в асоциацията между атопици и неатопици губят статистическа значимост. Не са наблюдавани доказателства за взаимодействие атопия-CRP за хрипове без астма.

Важността на тютюнопушенето като потенциален събеседник беше подчертана в настоящите данни от липсата на доказателства за връзка между CRP и разпространението на астмата сред непушачите през целия живот (фиг. 1 ⇑). Освен това, нарастваща тенденция на разпространение на астма с изпушеното количество е установена само сред неатопиците, докато има тенденция на намаляване с количеството пушени в момента сред атопиците. Доказателства за положителна връзка между тютюнопушенето и астмата, ограничена до неатопици, идват от голямо проучване на млади испански възрастни 20, което изследва връзката между тютюнопушенето и бронхиалната хиперреактивност.

Трудно е да се оцени ролята на лекарствата за астма (инхалатор, пуф или друго лекарство за дишане) при обяснението на всякаква връзка между CRP и хриптене. Sin et al. 25 и Pinto-Plata et al. 3 открити обратни връзки между CRP и кортикостероиди при пациенти с ХОББ; за разлика от това, настоящите автори откриват положителна връзка между CRP и съобщават за употребата на лекарства за астма при субекти 24 часа преди даването на кръвна проба. Тези констатации може да предполагат, че всяко свързано със стероиди потискане на нивата на CRP се преодолява от силната връзка между употребата на лекарства и по-тежките форми на респираторни заболявания, включително тежка астма и ХОББ. Като алтернатива е възможно лекарствата просто да действат като маркер за леки инфекции, като леки до умерени настинки.

В окончателния анализ на настоящото проучване, след коригиране на пола, атопията, региона, ИТМ, историята на тютюнопушенето и социалната класа на бащата, все още има някои предположения за степенувана връзка между разпространението на астмата и CRP и модел на по-висок ИЛ сред неатопиците, въпреки че асоциациите вече не са били статистически значими. Въз основа на анализите на чувствителността на проучването, остатъчното объркване от исхемична болест на сърцето или от количеството, което в момента се пуши, изглежда малко вероятно обяснение на някакъв оставащ модел и неправилната спецификация на ИТМ и астматичната връзка в модела може да е довела до някакво прекомерно коригиране за объркване, а не всякакви недостатъчни настройки. Настоящите автори обаче не откриват доказателства за асоцииране на CRP-астма сред непушачите през целия живот. По този начин възможността за остатъчно объркване по време на пушене сред настоящите пушачи не може да бъде напълно отхвърлена. Като се има предвид, че такова остатъчно объркване може да е по-важно в проучване, обхващащо широка възрастова група в сравнение с проучване, включващо кохорта при раждане, то може да помогне да се обясни разликата между настоящите констатации и тези на Ólafsdottir et al. 1.

Алтернативно обяснение за всеки наблюдаван модел между разпространението на астмата и С-реактивния протеин сред неатопиците е възможната съпътстваща болест с хронична обструктивна белодробна болест, заболяване, за което е известно, че е свързано с повишен С-реактивен протеин 3–6, или погрешната диагноза на хронична свързана с тютюнопушенето обструктивна белодробна болест като астма сред по-възрастните субекти 26. По-нататъшни проучвания трябва да изследват дали съществува взаимодействие на С-реактивен протеин-атопия при астма при деца и млади възрастни, при които хроничният бронхит, свързан с тютюнопушенето, е по-малко вероятно или ще се припокрие с неатопичен астма.

Изявление за подкрепа

Биомедицинското проучване на възраст 44–45 години е финансирано от Съвета за медицински изследвания (Лондон, Великобритания) като част от безвъзмездната помощ за здравето на обществената инициатива G0000934.

Изявление за интерес

Изявление за интерес за B.K. Butland може да бъде намерен на www.erj.ersjournals.com/misc/statements.shtml

Благодарности

Биомедицинското проучване не би било възможно без продължителното участие и добра воля на членовете на британската кохорта от 1958 г. Следователно авторите биха искали да изкажат своите благодарности на всички членове и на всички, участващи в събирането и обработката на данните. По-конкретно, авторите биха искали да благодарят на лабораторния персонал под ръководството на Г. Лоу и А. Ръмли от Катедрата по медицина към Университета в Глазгоу (Глазгоу, Кралската лазарета, Глазгоу, Великобритания), които отговаряха за измерването на С-реактивен протеин. Авторите биха искали да благодарят и на лабораторния персонал под ръководството на И. Гиб от Кралската Виктория (Нюкасъл, Великобритания), който отговаря за измерването на общия и специфичен имуноглобулин Е.