Анкур Джиндал

1 Медицински факултет на Университета в Мисури в Колумбия

затлъстяване

2 Катедра по вътрешни болести

4 Отдел по болнична медицина

Адам Уейли-Конъл

1 Медицински факултет на Университета в Мисури в Колумбия

2 Катедра по вътрешни болести

5 Отдел по нефрология и хипертония

6 Отдел по ендокринология и метаболизъм

7 Мемориална болница за ветерани на Хари Труман

Стивън Брицке

1 Медицински факултет на Университета в Мисури в Колумбия

2 Катедра по вътрешни болести

6 Отдел по ендокринология и метаболизъм

James R Sowers

1 Медицински факултет на Университета в Мисури в Колумбия

2 Катедра по вътрешни болести

3 Катедра по медицинска фармакология

6 Отдел по ендокринология и метаболизъм

7 Мемориална ветеринарна болница на Хари Труман

Резюме

Затлъстяването е достигнало епидемични размери и представлява сериозна грижа за общественото здраве. Затлъстяването е свързано с повишен диабет, сърдечно-съдови и бъбречни заболявания и свързаната с тях заболеваемост и смъртност. Въпреки нарастващия проблем на общественото здраве със затлъстяването, липсват ефективни възможности за лечение. След мандата на FDA за оттегляне на сибутрамин, възможностите за лечение на затлъстяване бяха ограничени до орлистат като единствената възможност за фармакологично лечение за дългосрочно лечение на затлъстяването. Наскоро две нови лекарства (Belviq и Qsymia) бяха одобрени от FDA за дългосрочно лечение на затлъстяването. Много други лекарства против затлъстяване са в процес на разработка. Доказано е, че бариатричната хирургия е ефективна при лечението на затлъстяването и съпътстващите го заболявания. Наличните данни предполагат, че дори умерената загуба на тегло подобрява рисковите фактори за диабет и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ). Обобщаваме възможностите за лечение на затлъстяването и ефикасността на тези възможности за подобряване на сърдечно-съдовите рискови фактори. Ние също така се фокусираме върху наскоро одобрените лекарства против затлъстяване.

ВЪВЕДЕНИЕ

Недохранването вероятно е засегнало повече хора от всеки друг медицински проблем през вековете. Проблемът с недохранването е намалял в повечето части на света с икономическите и образователни усилия през последния век. С течение на времето обаче парадигмата се измества от недостатъчно хранене към прекомерно хранене, поне в индустриализираните държави. Затлъстяването е достигнало тревожни размери и значителен брой смъртни случаи, свързани със заболявания, могат да се отдадат на затлъстяването и съпътстващите го заболявания [1-3].

Малък енергиен излишък, ако се поддържа за дълги периоди от време, може да доведе до значително наддаване на тегло и затлъстяване. Това е илюстрирано например, ако индивид консумира около 8 Kcal над ежедневните си нужди всеки ден в продължение на 30 години, той ще наддаде около 10 kg [1]. Това повишено наддаване на тегло след това увеличава риска от диабет и ССЗ.

СЪРДЕВО-СЪДИНЕН РИСК И ЗАТЪЛВАНЕ

Затлъстяването е провъзпалително и прооксидативно състояние, свързано с натрупването на нефункционална мастна тъкан. Ендокринната и паракринната функции на мастната тъкан се променят, което от своя страна нарушава съдовата хомеостаза и ендотелната функция [4]. Тази съдова патология и атеросклероза, клинично представени като коронарна болест на сърцето и мозъчно-съдова болест.

Има все повече данни в подкрепа на връзката между затлъстяването и риска от ССЗ. Затлъстяването и неговите съпътстващи заболявания, хипертония и непоносимост към глюкоза, увеличават заболеваемостта и смъртността при възрастни [2]. Връзката между сърдечно-съдовите последствия и повишеното затлъстяване при хора със среден ИТМ (

25-30 kg/m 2) е по-малко проучен [3]. Мета-анализ на проспективни проучвания на сравнително слабо японско население показа, че съществува линейна връзка между ИТМ и исхемичен и хеморагичен инсулт [5]. Интересното е, че това проучване подчертава положителна връзка между прогресивното увеличаване на ИТМ в рамките на нормалното и наднорменото тегло и риска от ССЗ [5]. Анализ на проучването Framingham също посочва положителната връзка между наднорменото тегло (ИТМ 25-29,9 kg/m 2) и относителния риск от хипертония и последствия от ССЗ [3].

Наскоро изследователите анализираха данни от четири проспективни проучвания и установиха, че децата със затлъстяване са изложени на повишен риск от диабет тип 2, хипертония, дислипидемия и атеросклероза на каротидната артерия. Освен това те открили, че ако тези деца отслабнат и достигнат нормален ИТМ до зряла възраст, рискът от тези съпътстващи заболявания съответства на риска при хора, които никога не са били със затлъстяване [6]. Наличните данни свързват затлъстяването със ССЗ и също така предполага, че лечението на затлъстяването може да подобри резултатите от ССЗ. Преглед на пет проучвания в напречно сечение подчертава, че рискът от ССЗ е намалял във всички групи с ИТМ през последните четири десетилетия, но спадът е по-изразен при затлъстели и с наднормено тегло, отколкото при слаби хора [7]. Това показва, че понастоящем човек със затлъстяване може да е с по-нисък риск от ССЗ в сравнение с човек със същия ИТМ преди четири десетилетия. Тази промяна може да бъде свързана с повишена информираност, подобрен начин на живот, ранно откриване и агресивно лечение на други рискови фактори за ССЗ като хиперхолестеролемия и хипертония [7].

ФАРМАКОЛОГИЧНО ЛЕЧЕНИЕ НА ЗАТЪЛВАНЕТО

През последните две десетилетия се наблюдава активен интерес към разработването на фармакологични стратегии, насочени към загуба на тегло. Няколко фармакологични агенти са одобрени наскоро за лечение на затлъстяване. Те включват следните агенти:

LORCASERIN- (Belviq)

Най-често съобщаваните нежелани събития включват главоболие, световъртеж и гадене, но те рядко водят до прекратяване на терапията [8]. Съобщава се за повишена поява на лека симптоматична хипогликемия при пациенти с диабет при използване на лоркасерин. Честотата е особено висока при пациенти, приемащи едновременно сулфонилурейни продукти и лоркасерин. Изненадващо, честотата е била 10,5% при пациенти на лоркасерин QD, в сравнение със 7,4% и 6,3% при пациенти на лоркасерин BID и плацебо съответно [9]. Lorcaserin също има потенциал да причини серотонинов синдром, особено когато се използва с други серотонергични агенти като серотонергични антидепресанти [10]. Проучванията са имали и други значителни ограничения, включително висок процент на прекратяване на лечението, липса на расово разнообразие, много висок процент от жените участници, изключване на хора с ИТМ> 45 и хора с определени съпътстващи заболявания на затлъстяването.

Удължено освобождаване на PHENTERMINE и TOPIRAMATE (Qsymia)

Тази нова комбинация от старо лекарство за отслабване и лекарство, за което е известно, че причинява загуба на тегло, когато се използва за други показания, наскоро беше одобрена за хронично лечение на затлъстяването. Фентерминът е симпатичен амин и топираматният компонент насърчава загубата на тегло чрез намален прием на калории и вероятно чрез увеличен разход на енергия и намалена енергийна ефективност [12]. Той ще се предлага в комбинации от 7,5/46 и 15/92 дози лекарства.

Терапията с комбинация от високи дози 15/92 за 56 седмици е свързана с поне 5% загуба на тегло при около 70% от пациентите и поне 10% загуба на тегло при 48% от пациентите, с абсолютна загуба на тегло от около 10 кг [13 ]. Пациентите, лекувани успешно с тази комбинация, са имали подобрения в кръвното си налягане, LDL холестерол на гладно, HDL холестерол и общ холестерол [12,13]. Дългосрочната употреба след 56 седмици може да бъде свързана с трайни ползи и евентуално подобрена поносимост [14]. Най-често съобщаваните нежелани събития включват сухота в устата, парестезия, запек, безсъние, замаяност и дисгевзия [13].

Тези проучвания също имаха определени ограничения, включително липсата на сравнителна група, липсата на етническо разнообразие и непропорционално голям брой жени участници [13]. Тази лекарствена комбинация е проучена при популация с множество съпътстващи заболявания на затлъстяването и при пациенти с леки депресивни симптоми. Все пак резултатите бяха обнадеждаващи. Тази лекарствена комбинация се понася добре, въпреки че може да се наложи да бъде прекратена при пациенти, които развиват нефролитиаза, метаболитна ацидоза, когнитивни или психиатрични нежелани събития [13]. Употребата на Qsymia при пациенти с клинично значима депресия не е оценявана и не се препоръчва употребата му при пациенти с глаукома, хипертиреоидизъм, нестабилно сърдечно заболяване или скорошен инсулт.

ОРЛИСТАТ

Орлистат е инхибитор на панкреатичната липаза, който индуцира загуба на тегло, като причинява зависима от дозата малабсорбция на мазнините. Многобройни проучвания показват загуба на излишно тегло с комбинация от модификация на начина на живот и орлистат, отколкото само с модификация на начина на живот. [15]. Данните от проучването XENical за превенция на диабет при затлъстели пациенти (XENDOS) показват, че употребата на орлистат в допълнение към модификацията на начина на живот при затлъстели хора с нарушен глюкозен толеранс може да намали честотата на диабета в продължение на четири години. Намаляване на риска с 37,3% е предоставено само от комбинацията по отношение на модификацията на начина на живот [16].

НАЛТРЕКСОН SR/BUPROPION SR

Доказано е, че тази комбинация предизвиква значителна загуба на тегло в първоначалните проучвания и е в процес на преглед за одобрение от FDA [15].

ФАРМАКОЛОГИЧНО ОТСЛАБВАНЕ С ЛЕЧЕНИЕ ЗА ДИАБЕТ

Диабетът тип 2 обикновено се свързва със затлъстяване, ССЗ и хиперлипидемия. Някои лекарства, използвани за лечение на диабет, могат да причинят наддаване на тегло, но някои от тях се проучват за потенциала им да причинят загуба на тегло.

ЛИРАГЛУТИД

Лираглутид е GLP-1 аналог, използван за лечение на диабет тип 2 в дози до 1,8 mg. Доказано е ефективно и безопасно лечение за отслабване при пациенти без диабет. В наскоро завършено проучване субектите, приемащи лираглутид в дози от 2,4 до 3 mg, са имали загуба на тегло от 7,8 kg за две години [17]. Обикновено теглото се стабилизира след около 36 седмици терапия и се запазва и след това, ако лечението продължи [17]. Друго наблюдение е, че хората с по-висок изходен ИТМ са отслабнали повече с терапия с лираглутид [18]. Загубата на тегло е свързана с подобрения в кръвното налягане, разпространението на преддиабет и нивата на HDL, триглицериди, инхибитор на плазминогенов активатор-1 и силно чувствителен С реактивен протеин [17]. Най-честите съобщени нежелани събития са гадене и повръщане.

ЕКЗЕНАТИД

Екзенатидът е друг GLP-1 рецепторен агонист, за който се смята, че предизвиква загуба на тегло чрез повишена ситост и намален прием на храна [19]. При относително малък RCT беше показано, че 48% от хората са загубили поне 5% от изходното си телесно тегло и около 24% са загубили поне 10% от изходното си телесно тегло, когато са били лекувани в продължение на 24 седмици с екзенатид в допълнение модификация на стила на живот [19]. Лечението е свързано с намалена обиколка на талията и подобрено кръвно налягане (9,2 mmHg среден спад на SBP) и гликемичен контрол [19]. Резултати от друго проучване с 12 участника предполагат възможна ефикасност на екзенатид при намаляване на ИТМ и наддаване на телесно тегло при деца и юноши с екстремно затлъстяване [20]. Честите нежелани ефекти, ограничаващи дозата, са гадене и повръщане, но те могат да бъдат намалени с постепенно увеличаване на дозата [21].

МЕТФОРМИН

Метформин, инсулинов сенсибилизатор, се счита за първа линия на фармакологично лечение за затлъстели хора с диабет. Известно е, че причинява загуба на тегло или предотвратява наддаването на тегло при пациенти с диабет. Някои от ефектите на метформин върху енергийния метаболизъм се считат за подобни на физическите упражнения [22]. Противно на това, което се наблюдава при ограничаване на калориите, метформин намалява мастната маса, без да намалява значително чистата телесна маса [22]. Резултатите от програмата за профилактика на диабета показват средна загуба на тегло от 3,5 kg на две години и 3,1 kg (3,5%) на около девет години при пациенти, силно придържащи се към терапията с метформин. Близо 50% от хората, които са силно привързани към лечението с метформин по време на проучването, са загубили поне 5% от изходното си телесно тегло (Таблица-1) [22]. Лечението с метформин води до подобряване на липидните параметри, ендотелната функция и други рискови фактори за ССЗ [23].

маса 1

Ефикасност на лекарствата за отслабване

Лекарства Процент (приблизително) на хора, които губят поне 5% от телесното си тегло * Неблагоприятни ефекти Коментари
Lorcaserin50%Главоболие, световъртежРиск от серотонинов синдром
Qsymia70% с комбинация от високи дозиСухота в устата, парестезияпротивопоказан при хора с глаукома, хипертиреоидизъм, нестабилни сърдечни заболявания
Орлистат50%Метеоризъм, недостиг на витаминиЗаменете мастноразтворимите витамини
Метформин50%Нарушение на стомашно-чревния тракт, диарияРиск от лактатна ацидоза
Екзенатид50%Гадене, повръщанеРиск от панкреатит
Лираглутид76% с доза от 3 mgГадене, повръщанеПротивопоказан, ако анамнеза или фамилна анамнеза за медуларен карцином на щитовидната жлеза

БАРИАТРИЧНА ХИРУРГИЯ

Най-често извършваните бариатрични хирургични процедури са стомашен байпас и лапароскопска регулируема стомашна лента [15]. Много изследвания показват ефективността на бариатричната хирургия при загуба на тегло и за подобряване или разрешаване на съпътстващи заболявания, включително диабет, хипертония, дислипидемия и обструктивна сънна апнея [24]. Много проучвания съобщават за загуба на наднормено тегло с приблизително 60% при стомашен байпас и 45% при стомашна лента [25,26]. Въпреки че популярността на бариатричната хирургия се е увеличила и процентът на усложненията е намалял с течение на времето, някои от усложненията могат да причинят значителна заболеваемост. Тези усложнения включват ентерично изтичане, кръвоизлив, запушване, перфорация, маргинална язва, дъмпинг синдроми, синдром на късото черво и хранителни дефицити, за да назовем само няколко [27,28].

ТЕРАПИЯ ЗА ДИЕТА/УПРАЖНЕНИЯ И ПОВЕДЕНИЕ

Доказано е, че нискокалоричните диети със съдържание на калории 800-1200 Kcal/ден насърчават умерената загуба на тегло [15]. Дефицитът на калории от около 600 Kcal/ден е ефективен при загуба на тегло и модификации на рисковия фактор [29]. Добавянето на упражнения към диетичната манипулация има допълнителни предимства, включително повишена загуба на тегло и подобрена сърдечно-белодробна годност [15]. Насоките на NIH за стрес при отслабване, фармакологичните и хирургичните методи за отслабване не трябва да се използват независимо от модификациите на начина на живот [15].

Ефективност на отслабването при подобряване на ССЗ

Сега имаме по-ясно и по-ясно разбиране за целите за отслабване, отколкото преди. Препоръчителната цел за отслабване обикновено е доста скромна в сравнение с това, което обикновено се възприема. С течение на времето фокусът се измества към умерена загуба на тегло, тъй като умерената загуба на тегло е постижима и помага за намаляване на рисковите фактори за ССЗ, свързани със затлъстяването [15,30]. Интервенциите в начина на живот като ограничаване на калориите и повишената физическа активност имат умерен ефект върху загубата на тегло [15]. Фармакотерапията, макар и ефективна, има своите подводни камъни. С течение на времето много лекарства са одобрени за лечение на затлъстяване и много са оттеглени поради неблагоприятните им ефекти. Ефикасността на сибутрамин за отслабване е установена, но наскоро беше изтеглена от пазара поради лоши резултати от ССЗ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

През последните няколко десетилетия разпространението на затлъстяването се е увеличило и се е превърнало в значителен здравословен проблем. Разработват се нови лекарства, а някои са показали обещаващи резултати при лечението на затлъстяването и при подобряване на сърдечно-съдовите рискове, свързани със затлъстяването. Много лекарства, използвани за други показания, имат ефект на отслабване. Оценката на тези лекарства за отслабване изглежда логична стъпка, особено като се имат предвид обнадеждаващите резултати с комбинацията Qsymia и бупропион/налтрексон. Ще са необходими дългосрочни проучвания за оценка и сравнение на ефикасността и сърдечно-съдовите ползи от различните интервенции за отслабване. Настоящото развитие създава оптимистична картина за клиницистите и пациентите. Надяваме се, че някои от тези нови лекарства ще осигурят по-ефективни и по-добре поносими възможности за лечение на пациенти със затлъстяване и ще намалят нуждата от инвазивни бариатрични операции.

Акценти

Belviq и Qsymia са одобрени за дългосрочно лечение на затлъстяването.

Метформин може да има по-голяма роля в лечението на затлъстяването, отколкото се оценява.