Лептинът (LEP, LEPD, OBS) е 167-аминокиселинен пептид (16 kDa), който се произвежда главно в бяла мастна тъкан (по този начин една от „адипокините“), но също така и в други тъкани, включително плацента, млечна жлеза, кафяво мастна тъкан, яйчник, скелетна мускулатура, стомах, хипофизна жлеза, костен мозък и лимфоидна тъкан. При хората подкожната мастна тъкан произвежда повече лептин, отколкото висцералната мастна тъкан. Лептинът играе важна роля в регулирането на енергийната хомеостаза, невроендокринните и имунните функции и метаболизма на глюкозата, липидите и костите.

лептин

Концентрацията на лептин в кръвта е пропорционална на количеството телесни мазнини, но варира в зависимост от промените в приема на калории (намалява бързо по време на гладуване) и циркадния ритъм с най-ниска концентрация в средата на следобеда и най-висока концентрация след полунощ (Park & ​​Ahima, 2015 ). Активността на симпатиковата нервна система намалява нивата на лептин, главно чрез β3ARs (Caron et al., 2018). При затлъстяване нивата на циркулиращ лептин са високи, но не успяват да намалят наддаването на тегло („лептинова резистентност“); също така екзогенният прием на лептин не намалява съдържанието на телесни мазнини при затлъстели индивиди. Високите нива на лептин предсказват влошаване на метаболитния синдром независимо от затлъстяването. Съотношението на цереброспиналната течност към плазмата на лептин е намалено, което предполага намален транспорт на лептин през кръвно-мозъчната бариера. При предклинични модели на затлъстяване, интратекалното приложение на лептин директно в цереброспиналната течност намалява приема на храна. Инжектирането на [68 Ga] лептин в лумбалното пространство на бабуините доказа, че интратекалното приложение на лептин може да достигне хипоталамуса в терапевтични концентрации (McCarthy et al., 2002).

Лептинът модулира вродените и адаптивни имунни функции, като стимулира хемотаксиса на неутрофилите, насърчава фагоцитозата на макрофагите и стимулира производството на противовъзпалителни цитокини, като IL-6, IL-12 и TNF-α. Лептинът може да допринесе за развитието на автоимунни заболявания: например, лечението с лептин усилва EAE животинския модел на множествена склероза. Ниските нива на лептин при хора с недохранване могат да допринесат за повишен риск от инфекции и недостатъчно клетъчно-медиирани имунни функции.

Лептинът се изчиства от кръвообращението чрез бъбреците. Концентрацията в кръвта е повишена при пациенти с бъбречна недостатъчност. В бъбречните гломерули лептинът преминава през филтъра и се поема от проксимални извити тубули в мегалин- и клатрин-медиирана наситена ендоцитоза (Ceccarini et al., 2009). LepRs се намират в по-късните части на бъбречната тръбна система и събирателните канали, където лептинът може да увеличи диурезата и натриурезата. След обратното поемане лептинът се разгражда в наситен процес (Hama et al., 2004).

Метрелептин е аналог на човешкия лептин, който може да се използва за лечение на липса на лептин.

Лептинови рецептори

Идентифицирани са шест алтернативно снадени изоформи на лептинов рецептор (LepR, ObR), LepRa-LepRf. LepRs са силно гликозилирани, докато лептинът не е. Дългата изоформа (LepRb) е силно изразена в мозъка, особено в хипоталамуса, където лептинът потиска приема на храна и стимулира разхода на енергия. Експресията на LepRb е висока и върху хематопоетичните клетки и имунните клетки. LepRe (ObRe) е разтворима форма, която при хората се генерира от проливането на ектодомейн. Кратките изоформи на лептиновия рецептор (LepRa, LepRc, LepRd, LepRf), имат по-къс вътреклетъчен домейн и им липсва вътреклетъчен сигнален домейн. Тези варианти на филийки имат по-широко разпределение в тъканите, включително бъбреците, черния дроб, белите дробове и далака. LepRa се експресира върху мозъчни микросъдове и хориоиден плексус и се смята, че посредничи при транспортирането на лептин през BBB, но може да присъства и друг механизъм за мозъчен достъп на лептин, включително мегалин (LRP2) (Flavell, 2009; Wauman et ал., 2017). Мутациите, които причиняват загуба на функция на лептин или лептинови рецептори, водят до тежко затлъстяване в началото, но също така и аномалии в имунните функции, репродукцията, ангиогенезата и костното образуване (Wauman et al., 2017).

Само 10-20% от лептиновите рецептори са разположени в клетъчната мембрана, поради частично задържане на протеина в пътя на синтеза и поради конститутивна ендоцитоза на рецептора, независима от лиганда. Подобно на много други цитокинови рецептори, LepRs могат да образуват неактивни димери или олигомери (Wauman et al., 2017).

Лептинът, GLP-1 и холецистокининът (CCK) действат синергично за насърчаване на ситостта. Лептинът влияе пряко и непряко на мезолимбичната допаминова система, намалявайки хедоничното желание за хранене. Ниското ниво на лептин по време на гладно потиска нивата на щитовидната жлеза и хормона на растежа. Разходът на енергия се увеличава чрез действие на лептин върху симпатиковата нервна система. При гризачите лептинът стимулира кафявата мастна тъкан. Чрез симпатиковата нервна система лептинът също стимулира липолизата в бялата мастна тъкан и черния дроб. Лептиновите рецептори се експресират в кафява и бяла мастна тъкан (поне при мишки), а лептинът инхибира действията на инсулина в тези тъкани, което води до намалено усвояване на глюкоза. Лептинът намалява секрецията на глюкагон от a-клетките на панкреаса (вероятно чрез непреки механизми) и инхибира синтеза на инсулин и секрецията от β-клетките. Експресията на LepR е по-висока в δ-клетките, освобождаващи панкреаса, отколкото в α- и β-клетките (D’ouza et al., 2017). Инсулинът стимулира синтеза и секрецията на лептин в мастната тъкан. В скелетните мускули лептинът увеличава усвояването на глюкозата и окисляването на мастните киселини. В черния дроб лептинът потиска производството на глюкоза. В костта лептинът действа както централно, така и периферно; стимулира се пролиферацията, диференциацията и минерализацията на остеобластите и се инхибира диференциацията на адипоцитите на костния мозък.

Лептиновите рецептори присъстват в атеросклеротичните лезии. Лептинът насърчава набирането на моноцити и образуването на пенообразни клетки.

PET изображения

Лептинът е етикетиран с 68 Ga (McCarthy et al., 2002) и 18 F (Flavell et al., 2008; Ceccarini et al., 2009). След интравенозно приложение не се наблюдава поглъщане на мозъка при мишки и поемането на двата проследяващи средства е най-високо в бъбречната кора и умерено в черния дроб и далака. Не се наблюдава поглъщане в мастната тъкан. Метаболитите на [68 Ga] DOTA-лептин остават в бъбреците за продължителен период, докато [18 F] FBA-лептин не е в капан. Метаболитите на [18 F] FBA-лептин се екскретират с урината. Съвместното инжектиране на студен лиганд намалява бъбречното задържане на 68 Ga и води до повишена концентрация на непокътнат [68 Ga] DOTA-лептин в урината (Ceccarini et al., 2009). Проучването за биоразпределение при мишки с използване на [125 I] лептин потвърждава насищаемо поемане в далака, белите дробове, черния дроб, бедрената кост (бедрена кост) и ниските нива в мозъка и мастната тъкан (Ceccarini et al., 2009). При резус макаците поглъщането на [68 Ga] DOTA-лептин и [18 F] FBA-лептин отново е най-високо в бъбречната кора, а високото поглъщане се открива и в червения костен мозък. Поглъщането на костен мозък е наситено, но в сърцето няма поемане на насищане (Ceccarini et al., 2009).

Ефектите на лептина върху метаболизма могат да бъдат изследвани със специфични PET индикатори. Например, наблюдавана е връзка между нивата на лептин в кръвта и коронарната вазореактивност при измерване на миокардната перфузия, използвайки [15 O] H2O PET (Sundell et al., 2003).

Вижте също:

Препратки:

Ceccarini G, Flavell RR, Butelman ER, Synan M, Willnow TE, Bar-Dagan M, Goldsmith SJ, Kreek MJ, Kothari P, Vallabhajosula S, Muir TW, Friedman JM. PET изображения на биоразпределението и метаболизма на лептин при гризачи и примати. Cell Metab. 2009; 10: 148-159. doi: 10.1016/j.cmet.2009.07.001.

D’ouza AM, Neumann UH, Glavas MM, Kieffer TJ. Глюкорегулаторните действия на лептина. Мол Метаб. 2017; 6: 1052-2065. doi: 10.1016/j.molmet.2017.04.011.

Flavell RR. Нови взаимодействия на хормона лептин, разкрити чрез PET изображения при гризачи и резус макаци. Студентски дисертации и дисертации, 2009, книга 112.

La Cava A. Лептин при възпаление и автоимунитет. Цитокин 2017; 98: 51-58. doi: 10.1016/j.cyto.2016.10.011.

Nicholson T, Church Church, Baker DJ, Jones SW. Ролята на адипокините в възпалението на скелетните мускули и чувствителността към инсулин. J Възпаление. 2018; 15: 9. doi: 10.1186/s12950-018-0185-8.

Pandit R, Beerens S, Adan RA. Роля на лептина в енергийните разходи: хипоталамусната перспектива. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2017; 312: R938-R947. doi: 10.1152/ajpregu.00045.2016.

Парк H-K, Ahima RS. Физиология на лептина: енергийна хомеостаза. невроендокринна функция и метаболизъм. Метаболизъм 2015; 64: 24-34. doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.004.

Wauman J, Zabeau L, Tavernier J. Комплексът за лептинов рецептор: по-тежък от очакваното? Преден ендокринол. 2017; 8:30. doi: 10.3389/fendo.2017.00030.

Актуализирано в: 2019-03-10
Създадено на: 2018-08-05
Написано от: Веса Ойконен