Анупам Адити

1 Катедри по медицина, Медицинско училище във Вашингтонския университет в Сейнт Луис

Дейвид Й. Греъм

2 Медицински център за ветерани по въпросите на Майкъл Е. ДеБейки и Медицински колеж Бейлор, Хюстън, Тексас

Резюме

Въведение

Витамин С е микроелемент от съществено значение за човешкото здраве. Недостигът на витамин С води до скорбут, който в продължение на векове е бил основен здравословен проблем за армиите и за моряците от синя вода. Отдавна беше известно, че поглъщането на различни растения (например цитрусови плодове и скорбут трева) ще доведе до клинично подобрение на заболяването. Освен това ранните експерименти с хора показват, че скорбутът може да бъде предотвратен чрез поглъщане на цитрусови плодове и сок, но въпреки тези доказателства причината остава неизвестна, а данните противоречиви [1]. В края на 19-ти и началото на 20-ти век експериментите върху животни и хора изследват етиологията на пелаграта, Бери Бери и скорбут, като впоследствие се оказват болести с недостиг на витамини [1–3]. През този период изследователите са силно повлияни от работата на Пастьор и теорията за зародишите и въпреки че експерименталните резултати често сочат към връзка между храна и болест, възможността тези заболявания да са с микробен произход (напр. Резултат от заразени царевица или ориз) често се явява на изследователите по-вероятно обяснение от обикновения дефицит на специфично хранително вещество [1–3].

Откритието и синтезът на това, което сега познаваме като витамини, и доказателство, че специфични заболявания могат бързо да бъдат обърнати или предотвратени чрез прилагане на специфични хранителни съставки, доведе до завършване на тази фаза на откриване и предизвика все още продължаващите разследвания за ролята на витамините в здравето и болест. Тук изследваме връзките на витамин С (аскорбинова киселина) при гастрит с акцент върху свързания с Helicobacter pylori гастрит и свързаните с H. pylori заболявания, язвена болест и рак на стомаха.

Витамин С в здравето и болестите

Хората не могат да синтезират аскорбинова киселина de novo и трябва да разчитат на хранителни източници за витамин С и неговия продукт на окисляване, дехидроаскорбинова киселина [4]. Аскорбиновата киселина е антиоксидант, който също играе критична роля в производството на ключови протеини като колаген, норепинефрин и серотонин [4]. Ежедневната препоръка за аскорбинова киселина е 90 mg за мъже и 75 mg за жени. Голямо разнообразие от храни, като портокали, лимони, зеле, броколи, домати и картофи са с високо съдържание на аскорбинова киселина и много готови храни сега са обогатени със синтетичен витамин С.

Абсорбцията на дехидроаскорбинова киселина се осъществява по цялото тънко черво чрез улеснена дифузия през независими от натрий носители; дехидроаскорбиновата киселина се конкурира с глюкозата за усвояване чрез глюкозните транспортьори GLUT1, GLUT3 и GLUT4 [8]. Човешките ентероцити съдържат редуктази, които превръщат дехидроаскорбиновата киселина в аскорбат, който поддържа ниска вътреклетъчна концентрация на дехидроаскорбинова киселина и формира градиент за продължаване на усвояването на дехидроаскорбинова киселина [4].

В плазмата аскорбиновата киселина съществува главно под формата на аскорбатен йон и достига концентрация от 30–60 μM, с максимална концентрация от 90 μM, бъбречния праг за пълна реабсорбция на аскорбат [4]. Концентрациите на аскорбат в стомашната жлеза са три до десет пъти по-високи от плазмените нива, което предполага активен транспорт на аскорбинова киселина в стомашната тъкан, а кинетичният анализ на натрупването на аскорбинова киселина в стомашните епителни клетки KATO III и AGS разкрива наличието на насищаща транспортна система с висок афинитет с Km от 3–11 μmol/L [6].

Нормални нива на аскорбинова киселина

Използвайки съвременни методи, нормалната концентрация на аскорбинова киселина в серума варира между 30 и 90 μmol/L (0,5 и 1,6 mg/dL). Плазмените стойности между 11 и 23 μmol/L показват пределен дефицит и стойности под 11 μmol/L (

0,18 mg/dL) показват дефицит [9]. Тези съвременни ценности са поразително подобни на тези, публикувани от Теодор Х. Ингалс през 1937 г. (Таблица 1) [10].

маса 1

Нива на аскорбинова киселина в плазмата, установени през 1937 г.

Състояние на хранене Категория Плазмена аскорбинова киселина
ОптималноНаситеност1,00 - 2,00 mg/dL
Нормално0,70 - 1,00 mg/dL
Ниско нормално0,50 - 0,70 mg/dL
Субоптимум 0,30 - 0,50 mg/dL
НедостигАсимптоматичен цинк0,15 - 0,30 mg/dL
Скорбут0,00 - 0,15 mg/dL

Измерване на аскорбинова киселина

В началото на 1900 г. е време на голям интерес към аскорбиновата киселина, което достига своя кулминационен ефект през 1928 г., когато Алберт Сент-Дьорджи изолира хексуронова киселина от кората на надбъбречната жлеза на говедата [11]. Към 1933 г. изследвания от университета в Питсбърг потвърждават, че хексуроновата киселина, която е била преименувана на аскорбинова киселина, има антискорбутни свойства [8; 12; 13]. През 1933 г. Szent-Gyorgyi изолира големи количества аскорбинова киселина от унгарски червен пипер и през 1937 г. получава Нобелова награда за физиология и медицина.

През 1930 г. Tillmans се възползва от редуциращото свойство на витамин С за измерване на концентрацията на аскорбинова киселина в плазмата и тъканите чрез титруване на изследваните проби с редокс-багрилото 2,6 дихлорофенол индофеноли [14]. Впоследствие Ван Икелен и Харис показаха, че е възможно да се изчислят телесните запаси от аскорбинова киселина, измервайки отделянето на аскорбинова киселина с урината чрез прилагане на достатъчно витамин С, за да се наситят телесните запаси по време на процеса на насищане [15]. Те показаха, че е възможно да се дават многократни дози аскорбинова киселина на лица с изчерпани телесни запаси без едновременно увеличаване на отделянето на урина. Когато обаче дефицитът бъде коригиран, отделянето на аскорбинова киселина с урината ще се увеличи. Точката, в която това се случи, беше определена като точка на насищане. Те откриха, че дозата, необходима за наситеност, е свързана с плазмени нива от 1,4 mg/dL и е обратно пропорционална на нивото на изчерпване на запасите от витамин С в организма [15]. Този подход осигурява прост, практически тест за оценка на степента на хиповитаминоза и впоследствие е използван от много изследователи като клиничен тест за изследване на ролята на дефицита на аскорбинова киселина при заболяването [16].

Дефицит на аскорбинова киселина при пептична язва и гастрит

Използвайки теста за насищане с аскорбинова киселина при контролни пациенти, които са погълнали „минималната оптимална“ дневна доза аскорбинова киселина от 25 mg/ден, Harris et al. определи дневната екскреция с урината на минималните оптимални запаси да бъде 13 mg/ден [16]. През 1936 г. Harris et al. измерва запасите на витамин С при 74 хоспитализирани пациенти, включително 19 с язва на стомаха или диспепсия [16]. Те откриха, че среднодневната екскреция на аскорбинова киселина сред хоспитализираните пациенти е по-ниска от минималните оптимални запаси (8,9 mg/ден спрямо 13 mg/ден). Освен това, 19-те пациенти с язва на стомаха и диспепсия са имали средна екскреция от само 5,6 mg/ден. Същата година Арчър и Греъм изследват насищането на тялото с аскорбинова киселина при 9 пациенти с язва на стомаха или дванадесетопръстника и установяват, че 6 (66,6%) имат екскреция в урината под 13 mg/ден (Фигура 1) [17].

гастрит

Екскреция на аскорбинова киселина с урина при 6 пациенти със стомашни язви в сравнение с минимална нормална екскреция от 13 mg/ден

През 1937 г. Ingalls изследва отделянето на аскорбинова киселина с деца с урината и едновременно с това измерва плазмените нива, за да установи плазмените стойности за дефицит на аскорбинова киселина (Таблица 1) [18]. По-късно същата година Ingalls и Warren сравняват нивата на аскорбинова киселина при 20 пациенти с пептична язва с 2 здрави болнични служители. Пациентите с язва са имали средна плазмена аскорбинова киселина приблизително 15% от контролите (0,19 mg/dL в сравнение с 1,25 mg/dL) [10]. През 1940 г. Field et al. съобщава, че 39 от 58 пациенти с язва са имали нива на аскорбинова киселина в кръвта под 0,5 mg/dL, което се счита за гранично ниво на скорбут [19]. Дванадесет (31%) от тези пациенти са страдали от стомашно-чревно кървене по време на проучването, а 10 от тях са имали плазмени нива на аскорбинова киселина под 0,4 mg/dL [19]. През 1941 г. Riggs et al. съобщава, че средното ниво на аскорбинова киселина в плазмата сред 53 пациенти с язва е 0,24 mg/dl в сравнение с 0,52 mg/dL за 15 контроли [20].

Таблица 2

Концентрация на плазмена аскорбинова киселина, отделяне на урина и доза, необходима за насищане сред язвена болест и контролни субекти

Група (n) Плазма AA (mg/dL) Екскреция с урината (mg/ден) Доза, необходима за достигане на насищане (mg)
Контрол [26]0,6–1,8529500–1000
Болничен контрол [25]0,6–1,85171252
PUD без кървене [25]0,4273691
PUD с/кървене [31]0,3474543

През 1947 г. Crescenzo и Cayer изучават натоварването с аскорбинова киселина при пациенти с язва и контроли [22]. Те получиха плазмени нива на аскорбинова киселина на гладно и впоследствие предоставиха натоварваща доза от 1000 mg аскорбинова киселина. Концентрацията на аскорбинова киселина в плазмата се оценява на час в продължение на три часа след зареждане с аскорбинова киселина; резултатите потвърждават предишните наблюдения, че пациентите с пептична язва, особено тези с язвен кръвоизлив, обикновено имат дефицит на аскорбинова киселина (Таблица 3) [22].

Таблица 3

Нива на аскорбинова киселина в плазмата (на гладно и на час след орално предизвикване на аскорбинова киселина от 1 000 mg) при пациенти с язва и болнични контроли

Група (n) Гладуване (mg/dL) Часове след инфузия (mg/dL) Часове след инфузия (mg/dL) Часове след инфузия (mg/dL)
123
Кървеща язва [7]0,070,250,440,63
Активна язва [13]0,220,530,901.0
Hx на язва [10]0,340,701.41.7
Контрол [25]0,641.01.631.83

През 1957 г. Freeman и Hafkesbring сравняват концентрациите на аскорбинова киселина в плазмата и стомашната течност (за които е известно, че представляват надеждно общите телесни запаси от аскорбинова киселина) на 108 пациенти със стомашно заболяване и 113 контроли [23]. Те показаха, че средното ниво на плазмата и средното ниво на аскорбинова киселина в стомаха са съответно 50% и 42% по-ниски при тези с гастрит, язвена болест, пернициозна анемия и рак на стомаха в сравнение с контролите (Фигура 2) [23]. Важно е, както ще бъде подчертано по-долу, ниските нива на аскорбинова киселина са показани при пернициозна анемия, която не е Н пилори форма на гастрит.

Плазмени и стомашни нива на аскорбинова киселина в контролите спрямо субекти със стомашна патология

Механизми на дефицит на аскорбинова киселина при стомашни заболявания

Все повече доказателства за високо разпространение на дефицит на аскорбинова киселина сред пациентите с язвена болест доведоха до проучвания за ролята на витамин С в патогенезата и протичането на язвена болест. Изследователите са изследвали дали дефицитът на аскорбинова киселина е играл роля в патогенезата на язвата или нейните усложнения, както и дали терапията с аскорбинова киселина ще лекува язвата или ще предотврати язвени усложнения. Ludden et al. предложени 4 фактора, които могат да бъдат отговорни за дефицита на аскорбинова киселина при стомашно-чревни заболявания, включително: 1) намалена абсорбция, 2) недостатъчен прием, 3) повишено метаболитно изискване и 4) бързо разрушаване в стомашно-чревния тракт [24].

Намалена абсорбция

Ludden et al. не съобщава за разлики в абсорбцията на аскорбинова киселина между контролите и пациентите с повърхностен гастрит, хроничен хипертрофичен гастрит или язвена болест [24]. Тези открития са в съответствие със съвременните познания, че аскорбиновата киселина може да се абсорбира по цялото тънко черво (т.е. на места, отдалечени от стомашното възпаление, налично при язвена болест). Авторите обаче отбелязват, че пациентите с хроничен атрофичен гастрит са намалили абсорбцията и предполагат, че това вероятно се дължи на разрушаване на аскорбинова киселина в стомашната лигавица, вероятно чрез повишено рН и бактериален свръхрастеж.

Недостатъчен прием

Доскоро храните не бяха обогатени с витамини и адекватният прием на витамини се разчиташе единствено на диетата. В много региони поддържането на адекватни нива беше особено трудно, особено когато зимите бяха тежки и храните, съдържащи аскорбинова киселина, често ставаха оскъдни или недостъпни. В допълнение, преди това лекарите разчитаха много на диети за лечение на стомашно-чревни заболявания и много автори през този период предполагаха, че недостатъчният прием вероятно е основна причина или допринася за дефицита на аскорбинова киселина при пациенти с пептична язва. По-специално диетата Sippy, която се състои от мляко, сметана, зърнени храни и яйца, имаше силен дефицит на аскорбинова киселина [25]. Например, Ebbesen и Rasmussen оценяват плазменото ниво на аскорбинова киселина на 60 пациенти с язва в деня на постъпване в болницата [26]. Всички са започнали със стандартната диета за язва и техните плазмени нива на аскорбинова киселина са били преоценени на интервали от три до шест дни. Към дванадесетия до шестнадесетия ден плазмените нива на аскорбинова киселина са спаднали средно със 75% [26]. Интересното е, че през 1928 г. Дейвидсън представя 3 случая на тежък скорбут, вторичен поради спазването на диета с язва [27], а през 1936 г. Плат представя 3 допълнителни случая, показващи, че уроците по медицина често се усвояват бавно [28].

Аскорбинова киселина и гастрит

Както беше отбелязано по-рано, дефицитът на аскорбинова киселина се свързва с всички форми на гастрит, независимо дали етиологията е автоимунна (пернициозна анемия), химическа (при животни) и бактериална (H. pylori) [32; 34; 42–45]. Инфекцията с H. pylori е най-честата причина за гастрит при хората; организмите се прикрепят към повърхността на лигавицата и хронично стимулират производството на възпалителни цитокини, което води до приток на полиморфонуклеарни и мононуклеарни клетки, характеризирани като „остри при хронично” възпаление. Тъй като стомашното възпаление, индуцирано от H. pylori, е доживотно, то може да унищожи запасите от аскорбинова киселина в цялото тяло, като непрекъснато гаси високите нива на аскорбинова киселина на възпалителните места и я унищожава в хипохлорхидратна среда.

Ефект на аскорбинова киселина върху стомашно възпаление

Аскорбинова киселина и окислително увреждане на стомашната лигавица

Смята се, че аскорбиновата киселина намалява окислителното увреждане на стомашната лигавица чрез изчистване на свободните радикали и NOC и отслабване на възпалителната каскада, предизвикана от H. pylori. Проучванията in vitro, използващи активирани полиморфноядрени левкоцити, показват, че окисляването на извънклетъчния аскорбат от активиран PMN е стехиометрично с консумацията на кислород [75]. Стехиометричната консумация на извънклетъчен аскорбат по отношение на кислорода е в съответствие с схващането, че производството на NADPH оксидаза на супероксид от външната страна на клетъчната мембрана може да бъде отстранено от аскорбинова киселина. Електронната парамагнитна резонансна спектроскопия също така демонстрира, че аскорбилните радикали, произведени чрез извличане на кислородни радикали от аскорбинова киселина в стомашната лигавица, са 2 пъти по-големи в стомашната лигавица, заразена с H. pylori, в сравнение с контролите [76]. И накрая, концентрацията на аскорбиловия радикал също корелира с маркери за генериране на радикали и увреждане на тъканите [76]. Интересно е, че генетичният полиморфизъм в SVCT2 е доказано свързан със защита срещу рак на стомаха [77]. Остава обаче да се покаже дали защитният полиморфизъм е свързан с постоянна промяна в нивата на аскорбинова киселина в стомашната лигавица.

Таблица 4

Ефект на добавките с аскорбинова киселина върху изкореняването на H. pylori