Bohlool Habibi Asl

1 Катедра по фармакология, Фармацевтичен факултет, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз, Иран.

Haleh Vaez

1 Катедра по фармакология, Фармацевтичен факултет, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз, Иран.

2 Студентски научен комитет, Фармацевтичен факултет, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз, Иран.

Туран Иманха

3 Фармацевтичен факултет, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз, Иран.

Самин Хамиди

2 Студентски изследователски комитет, Фармацевтичен факултет, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз, Иран.

3 Фармацевтичен факултет, Университет по медицински науки в Тебриз, Тебриз, Иран.

Резюме

Предназначение: Предписването на кетотифен като ефективен антихистамин при астма и алергични състояния е свързано със страничен ефект от наддаване на тегло. Кофеинът е агент, който увеличава термогенезата и подобрява разхода на енергия и е ефективен при астма. Целта на настоящото проучване беше да се оцени въздействието на кофеина при намаляване на страничния ефект от наддаването на тегло на кетотифен.

Методи: Мъжки мишки с ограничение на теглото от 20-30 gr в 8 групи бяха произволно избрани и инжектирани в следните дози от лекарството в продължение на 45 дни интраперитонеално: контролна група (нормален физиологичен разтвор 10 ml/kg), три групи кетотифен (4, 8, 16 mg/kg), три групи кофеин (4, 8, 16 mg/kg) и една група кетотифен (4 mg/kg) в комбинация с кофеин (4 mg/kg). Промените в теглото са регистрирани и оценявани на всеки 3 дни в продължение на 45 дни.

Резултати: Резултатите показват, че при всички дозировки на двете лекарства се наблюдава значителна загуба на тегло в сравнение с контролната група.

Заключение: Ефектът на кофеина върху загубата на тегло според нашите резултати съвпада с проучвания при хора, докато кетотифенът противоречи на нашето предположение, води до загуба на тегло, което вероятно е свързано с разликата в метаболитните пътища при мишки и хора или може би използваните дози кетотифен в това проучване са били недостатъчни за намаляване на производството или влиянието на TNF-α при освобождаването на серотонин и да бъдат ефективни върху апетита или наддаването.

Въведение

Според доклада на Световната здравна организация (СЗО) през 2013 г. наднорменото тегло и затлъстяването са петият водещ риск за глобална смърт, тъй като има силна научна съгласие, че затлъстяването значително увеличава риска от сериозни хронични заболявания като хипертония и сърдечно-съдови заболявания, диабет, обструктивни сънна апнея и някои форми на рак и накрая допринася за общата смъртност. 1,2 Повишаване на теглото, дължащо се на генетично предразположение или резултат от начина на живот и приема на калории повече от необходимото или като страничен ефект на някои лекарства; трябва да се правят интервенции за борба с този епидемичен проблем.

Кофеинът е метил-ксантин с мозъчно стимулиращ ефект, който за разлика от кетотифена повишава бдителността и концентрацията и се счита за стимулатор на енергийните разходи, който може да увеличи термогенезата и окисляването на мазнините10 и може да промени енергийния баланс чрез подобряване на енергийната консумация. Клиничните приложения на кофеина са прегледани през 1995 г. 11 Има някои доказателства, които предполагат положителен ефект на метил-ксантин, особено кофеин, при няколко заболявания като паркинсонизъм, 12,13 астма, 14 апнея, 15 рак, 16 диабет 17 и при мигрена като допълнителен аналгетик в комбинация с ерготамин. 18,19 Освен това може да се добавя към различни аналгетици и някои антивирусни лекарства. 20 Налични са различни проучвания относно ефектите от индуцираната от кофеин загуба на тегло и разход на енергия. 21-30 Както беше посочено от Curatolo et al., Кофеинът изглежда безопасен при редовно използвани дози и може да се счита за полезен агент за предизвикване на термогенеза и отслабване. 31,32 По този начин епидемиологичните данни показват, че увеличаването на консумацията на кофеин може да доведе до малко намаляване на дългосрочното наддаване на тегло. 29,33,34

Комбинациите от различни лекарства като многокомпонентна формулировка са подготвени за подобряване на лекарствените ефекти или за предотвратяване на обостряне на страничните ефекти на лекарството. В това проучване с разглеждане на двете тези роли, въздействието на кофеина (ефективно средство при астма, което е бронходилататор и също така намалява умората на дихателните мускули) 35,36 при намаляване на телесното тегло, индивидуално и при едновременно приложение с кетотифен (ефективно агент при астма и алергии), е изследван при модел на мишки.

Материали и методи

Животни

Мъжки мишки с ограничение на теглото от 20-30 g, разделени на 8 групи (n = 8 във всяка група) на случаен принцип и поддържани със свободен достъп до стандартна храна за мишки и чешмяна вода. Всички етапи на експеримента са извършени съгласно Ръководството за грижа и използване на лабораторни животни (Публикация № 85-23 на Националния здравен институт, преработена 1985 г.).

Наркотици

Чисти прахове от кетотифен фумарат и кофеин в безводна форма са закупени от фармацевтичната компания Дарупакш, Техеран, Иран. Като разтворител на лекарствата се използва разтвор на натриев хлорид (0,9%) и определени дози се инжектират интраперитонеално (i.p.) на мишките.

Експериментални протоколи

Животни, лекувани в продължение на 45 дни в една контролна група и седем групи лечение с различни дози лекарства. Контролната група получи нормален физиологичен разтвор 10 ml/kg, i.p. и в групите, приемащи лекарства, имаше три групи кетотифен в концентрация 4, 8, 16 mg/kg, i.p. и три групи кофеин в концентрация 4, 8, 16 mg/kg, i.p. и една група кофеин 4 mg/kg, i.p. в комбинация с кетотифен 4 mg/kg, i.p. инжекция. Необходимата доза лекарство за всяка мишка се изчислява въз основа на нейното телесно тегло и се инжектира интраперитонеално в продължение на 45 последователни дни. Промените в теглото се записват като телесно тегло (BW) и се оценяват на всеки три дни в продължение на 45 дни от експеримента и дозата на лекарствата се коригира на всеки три дни въз основа на новото регистрирано тегло на всяка мишка.

Статистически анализ

Данните бяха изразени като Средства ± SEM за всяка група в различно време на измерване на BW. За да се сравнят груповите средни стойности и да се определят значителни разлики между различните групи, беше използван дисперсионният анализ (ANOVA) и оценен чрез тест на Tukey. Различията се считат за значими за P-ия ден на експеримента (P-ти ден (P-ти ден (P-ти от изследването (P 37). Преобладаващият механизъм на неговото действие е чрез блокиране на действието на аденозин като конкурентен инхибитор на А1 и А2а аденозин рецептор поради сходството в неговата молекулярна структура с нуклеотида аденозин. В съответствие с този ефект върху аденозиновите рецептори, кофеинът също така освобождава норепинефрин, допамин и серотонин в мозъка и увеличава циркулиращите катехол амини, след стимулиране на централната нервна система и енергийния метаболизъм в периферни тъкани.38,39 Малко количество кофеин инхибира пресинаптичните аденозинови рецептори и увеличава освобождаването на катехоламинови невротрансмитери. Също така в по-големи количества (> 10 µmol/L), инхибирането на фосфодиестеразата и увеличаването на концентрацията на цАМФ в крайна сметка води до увеличаване на притока на калций в клетки и в дози по-високи от 100 µmol/L, кофеинът нарушава задържането на калций чрез саркоплазматичен i ретикулум n клетки. 40

върху

Промени в теглото поради едновременно приложение на кетотифен (4 mg/kg) и кофеин (4 mg/kg) при мишки в продължение на 45 дни, в сравнение с контролната група (A) и в сравнение с отделна доза кетотифен (4 mg/kg) ) и кофеин (4 mg/kg) (B). Стойностите представляват средната стойност ± SEM на 8 животни за всяка група. Значително различен от контролната група; * p 41 В допълнение, Astrup и сътр. съобщават за дозозависимо увеличение на базалните енергийни разходи с кофеин, което се проявява чрез увеличаване на производството на лактат и триацилглицерол и повишен тонус на гладките мускули на съдовете. 42 Към механизма на действие на кофеина може да се добави увеличаване на липидния обмен и липидното окисление чрез интерференция в цикъла на Кори и цикъла на FFA-тригликриридите и действайки като средство за термогенеза. 43-45 Ефектът на кофеина върху регулацията на термогенезата е постигнат чрез инхибиторен ефект върху ензима фосфодиестераза. Това доведе до увеличаване на съдържанието на цикличен аденозин моно фосфат (сАМР). По-късно активността на синаптичната нервна система се усилва и активира хормон-чувствителната липаза, която насърчава липолизата. 43,46

Друг вероятен механизъм на загуба на тегло, причинен от кофеина, е чрез диуретичен и натриуретичен ефект, който се предизвиква от блокиране на чернодробните аденозин-медиирани сензорни нерви и хепатореналния рефлекс. 47 Има доказателства, че умереният прием на кофеин може да бъде полезен за предотвратяване на затлъстяването чрез инхибиране на пролиферативната активност в бялата мастна тъкан. 48 Предполага се също така, че ефектът срещу затлъстяването на кофеина се дължи на адитивната и/или синергична инхибиторна активност на кофеина върху вътреклетъчното натрупване на липиди. 49 Обичайното количество кофеин увеличава циркулиращата концентрация на кортизол, но няма краткосрочни ефекти върху апетита, енергийния прием, метаболизма на глюкозата и възпалителните маркери. Всички споменати механизми предполагат благоприятен ефект на кофеина като средство за отслабване и като добър фактор за комбиниране с някои лекарства със страничен ефект от наддаване на тегло. По същия начин, в това проучване, с използване на различни дози кофеин в сравнение с контролната група, се наблюдава значителна загуба на тегло, което може да се дължи на ефекта на кофеина при индуциране на диуреза, повишаване на липолизата и основния метаболизъм, усилване в мобилност и намаляване на чувството за умора.

Другото изследвано лекарство, кетотифен, е неконкурентно Н1-антихистамин и стабилизатор на мастоцитите от второ поколение, което освен антихистаминовата си активност, функционира и като антагонист на левкотриена и инхибитор на фосфодиестеразата. Въпреки това, стимулирането на апетита и увеличаването на теглото са често срещаните странични ефекти при човека. 51,52 Вероятен механизъм на кетотифен за наддаване на тегло и апетит се дължи на инхибиращия ефект върху производството на TNF-α, който е потвърден в проучвания при хора. 8 Доказано е, че TNF-α играе ключова роля в регулирането на енергийния метаболизъм 53 и може да действа директно върху адипоцитите, за да регулира освобождаването на лептин. 54 Лептинът действа върху рецепторите в хипоталамуса на мозъка, където инхибира апетита. 55 Кетотифен чрез инхибиторен ефект върху производството на TNF-α може да намали нивото на лептин и по този начин да намали инхибирането на лептина върху апетита и накрая да доведе до наддаване на тегло. В допълнение към споменатия механизъм за повишаване на апетита на кетотифен, това лекарство чрез въздействие в регулацията на 5-хидрокситриптамин може да участва в централното дезинхибиране на серотонина, 56 което води до намаляване на нивото на серотонин и тъй като фактът на потискащ ефект на серотонина върху апетита, кетотифенът предизвиква увеличаване на тенденция към прием на храна и апетит.

Заключение

Според това проучване и определяне на отделното, а също и комбинирано предписване на кетотифен и кофеин върху промени в теглото при мишки, следва да се направи допълнително проучване на точния механизъм на увеличаване на теглото и ефекта на тези лекарства в тези процеси, за да се открият причините за загубата на тегло кетотифен в ниски дози. И също така се препоръчва измерване на консумираната храна и вода от животни, за да се оцени въздействието на тези лекарства върху апетита. За да се изясни проблемът, произтичащ от различни резултати от това проучване и предишни работи, и да се придаде ново приложение на тези лекарства под формата на едновременно приложение, се препоръчва да се проучи повече в тази област, може би с по-високи дози или различен протокол и времеви диапазон. Това означава, че може би с по-високи дози кетотифен и предизвикване на наддаване на тегло, комбинацията от кофеин и кетотифен ще бъде ефективна за намаляване на този страничен ефект, а също и посредством тази комбинация при пациенти с астма ефикасността на кетотифен за контролиране на симптомите на заболяването може да бъде засилено.

Благодарности

Авторите благодарят на Фармацевтичния факултет на Университета по медицински науки в Тебриз за предоставяне на техническа подкрепа за това проучване.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси.