Институт за ракова генетика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Допринесъл еднакво за тази работа Iryo Center, Лондон, Великобритания Потърсете още статии от този автор

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Допринесе еднакво за тази работа Отдел по хематология/онкология, Катедра по медицина, Университет на Мисури, Колумбия, Мисури Търсене на още статии от този автор

Отделение по хирургия, болница „Мемориал“, Център за раково заболяване „Мемориал Слоун Кетеринг“, Ню Йорк, Ню Йорк

Колеж по лекари и хирурзи, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Колеж по лекари и хирурзи, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по биостатистика, Медицински факултет на университета Тохоку, Сендай, Япония

Катедра по клинична онкология, Медицинско училище в Университета Juntendo, Токио, Япония

Катедра по радиология, Медицински център на Колумбийския университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Комплексен онкологичен център „Хърбърт Ървинг“, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Всеобхватен център за рак на Хърбърт Ървинг, Ню Йорк, Ню Йорк

Катедра по биостатистика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Катедра по биостатистика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Катедра по анатомична патология, Медицински колеж Weill Cornell, Ню Йорк, Ню Йорк

Отделение по респираторна медицина, Университетска болница Тохоку, Сендай, Япония

Отделение за палиативна медицина, Университетска болница Тохоку, Сендай, Япония

Медицински център Монтефиоре/Медицински колеж Алберт Айнщайн, Ню Йорк, Ню Йорк

Институт за ракова генетика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Всеобхватен център за рак на Хърбърт Ървинг, Ню Йорк, Ню Йорк

Swarnali Acharyya, Институт за ракова генетика, Колумбийски университет, 1130 St. Nicholas Avenue, стая 402B, Ню Йорк, Ню Йорк 10032. Тел: +1 212‐851‐4792; Факс: 212‐851-5256; Имейл: [email protected]

Институт за ракова генетика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Допринесъл еднакво за тази работа Iryo Center, Лондон, Великобритания Потърсете още статии от този автор

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Допринесе еднакво за тази работа Отдел по хематология/онкология, Катедра по медицина, Университет на Мисури, Колумбия, Мисури Търсене на още статии от този автор

Отделение по хирургия, болница „Мемориал“, Център за раково заболяване „Мемориал Слоун Кетеринг“, Ню Йорк, Ню Йорк

Колеж по лекари и хирурзи, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Катедра по медицина, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Колеж по лекари и хирурзи, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по биостатистика, Медицински факултет на университета Тохоку, Сендай, Япония

Катедра по клинична онкология, Медицинско училище в Университета Juntendo, Токио, Япония

Катедра по радиология, Медицински център на Колумбийския университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Всеобхватен център за рак на Хърбърт Ървинг, Ню Йорк, Ню Йорк

Отдел по хематология/онкология, Медицински отдел, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Всеобхватен център за рак на Хърбърт Ървинг, Ню Йорк, Ню Йорк

Катедра по биостатистика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Катедра по биостатистика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Катедра по анатомична патология, Медицински колеж Weill Cornell, Ню Йорк, Ню Йорк

Отделение по респираторна медицина, Университетска болница Тохоку, Сендай, Япония

Отделение за палиативна медицина, Университетска болница Тохоку, Сендай, Япония

Медицински център Монтефиоре/Медицински колеж Алберт Айнщайн, Ню Йорк, Ню Йорк

Институт за ракова генетика, Колумбийски университет, Ню Йорк, Ню Йорк

Всеобхватен център за рак на Хърбърт Ървинг, Ню Йорк, Ню Йорк

Swarnali Acharyya, Институт за ракова генетика, Колумбийски университет, 1130 St. Nicholas Avenue, стая 402B, Ню Йорк, Ню Йорк 10032. Тел: +1 212‐851‐4792; Факс: 212‐851-5256; Имейл: [email protected]

Резюме

Загубата на тегло и хематогенните метастази са лоши прогнозни фактори при пациенти с рак на белия дроб, които могат, но не е задължително да се появят едновременно. Ние ретроспективно изследвахме клиничната връзка между кахексия, туморни характеристики (като метастатично натоварване и мутационен статус) и лечение при пациенти с рак на белия дроб. Прегледани са медицинските досиета на 394 пациенти с рак на белия дроб от две институции (Колумбийския университет, САЩ и Тохоку, Япония). Събраната информация включва наличие на кахексия, хистологичен подтип, туморен стадий, брой метастази, мутационен статус, лечение и оцеляване. Извършена е описателна статистика. Само пациенти в стадий IV показват> 5% загуба на тегло (0,8%, 2,2%, 3,6% и 5,1%, за етапи от I до IV; P = 0,0001). Пациентите с метастази развиват кахексия по-често от пациентите без метастази, независимо от лечението (6,0% и 7,1% загуба на тегло при пациенти с метастази срещу 2,5% и 2,0% при пациенти без метастази, преди [P = 0,0001] и след [P

Въведение

Кахексията е сложен метаболитен синдром, характеризиращ се с неволна загуба на мускулна маса, със или без загуба на мастна маса, и е свързана с няколко хронични заболявания, включително рак 1. Международна дефиниция на диагностичните критерии за свързана с рака кахексия беше публикувана през 2011 г. Тази оперативна дефиниция характеризира раковата кахексия като загуба на тегло> 5% от общото телесно тегло (BW) в продължение на 6 месеца, загуба на тегло> 2% при лица с индекс на телесна маса 2. Диагностичните критерии за кахексия бяха актуализирани наскоро, включващи двете измерения на процента на загуба на тегло и индекса на телесна маса 3 .

Изчислено е, че кахексията засяга 80% от пациентите с напреднал рак 4. Кахексията е най-разпространена при пациенти с рак на панкреаса, стомаха, дебелото черво, белия дроб, главата и шията 5. Раковата кахексия е свързана с функционално увреждане, нисък толеранс към химиотерапия, по-малко симптоматични отговори и повишена податливост към инфекции. Негативните ефекти на кахексията често влияят на лечението, като налагат намаляване на дозата на лекарството, други забавяния или прекратяване на лечението 6. Кахексията има значителен ефект върху качеството на живот на пациентите (QOL), поради връзката си с умората и депресията.

Епидемиологичните проучвания показват, че честотата на загуба на тегло при пациенти с рак на белия дроб е 55% –60%. Тъй като обаче началото на отслабването при пациенти с рак на белия дроб не е толкова бързо, колкото при пациенти с рак на панкреаса или стомаха, то често остава неразпознато до крайните стадии на заболяването 7, 8. В анализ на 418 пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) се смята, че наличието на загуба на тегло е свързано с по-лоши резултати от лечението, дължащи се на намален толеранс към лечението 9. Във второ проучване, обхващащо 40 пациенти със стадий III NSCLC, кахексията е свързана с по-ниска QOL и по-кратка преживяемост 10 .

Метастазирането е процес на системно разпространение и растеж на ракови клетки в места, отдалечени от първичното място на заболяването 11. Тъй като метастазите и кахексията могат да съществуват едновременно, ние се опитахме да проучим потенциалната връзка между развитието на кахексия и метастазите в ретроспективно проучване на пациенти с рак на белия дроб. Ние предположихме, че способността на рак да метастазира може да бъде свързана с патогенезата на кахексия.

Методи

След одобрение от институционалните съвети за преглед в Колумбийско-презвитерианския медицински център и Университета в Тохоку, беше извършен ретроспективен преглед на пациентите, лекувани от рак на белия дроб в Колумбийско-презвитерианския медицински център и Университетската болница в Тохоку между май 2004 г. и май 2014 г. Критериите за включване в проучването включват патологична диагноза на рак на белия дроб, клинична помощ в една от тези институции за> 3 месеца и> 3 регистрирани тегла. Критериите за изключване включват лечение в друга институция за> 3 месеца след поставяне на диагнозата. Събрани са демографски и клинични променливи (вж. Данни S1), включително наличието на клинични съпътстващи заболявания, като анорексия и бъбречна недостатъчност, които също могат да допринесат за загуба на тегло.

Статистически анализ

Студентски т тестът беше използван за сравняване на всеки среден процент на загуба на тегло между характеристиките на двете групи, като наличие на метастази преди лечение, метастази след лечение, EGFR мутация, KRAS мутация и анти-EGFR тирозин киназа инхибитор (TKI) терапия. Дисперсионният анализ и честно значимият тест за разлика на Tukey – Kramer бяха използвани за сравняване на всеки среден процент на загуба на тегло сред> 3 групи, като хистологичен подтип (аденокарцином, плоскоклетъчен карцином, дребноклетъчен карцином, други), етап (I, II, III, IV) и хронологична промяна на мястото на метастази (0, 1, 2, ≥3). Равенството на дисперсиите на всеки анализ беше потвърдено от тестовете на Бартлет, Левен, Браун-Форсайт и О'Брайън. Методите на Каплан-Майер бяха използвани за конструиране на парцели за оцеляване, а log-rank тестът беше използван за сравняване на съответните групи. Използвана е пропорционална регресия на риска на Cox за оценка на рисковите съотношения (HRs) и 95% доверителни интервали (CI). За статистически анализи е използван JMP софтуер (версия 11.0; SAS Institute, Cary, NC). Във всички случаи двустранно P- стойности от 0,05 се считат за значими.

Резултати

Честота на кахексия при пациенти с метастази преди и след лечение

Медицинските досиета на пациенти с хистологично доказан рак на белите дробове, лекувани в Колумбийско-презвитерианския медицински център (н = 294) или Университетска болница в Тохоку (н = 100) бяха прегледани. Демографските и клиничните характеристики на пациентите са обобщени в Таблица 1. Предвид биологичните разлики между подтиповете на белодробния рак, ние попитахме дали съществуват разлики в честотата на кахексия. Въпреки това не забелязахме значителна разлика в загубата на тегло между пациенти с основните хистопатологични подтипове на аденокарцином, плоскоклетъчен карцином, дребноклетъчен рак на белия дроб и други, като едроклетъчен рак на белия дроб (P = 0,66; Таблица 2).

Характеристики Пациенти
Възраст, медиана (диапазон), години 68 (27–96)
Секс
Мъжки пол 204 (51,8)
Женски пол 190 (48,2)
Етническа принадлежност
Бял 170 (43,1)
Азиатски 112 (28,4)
Испанци 61 (15,5)
афроамериканец 14 (3.6)
Други 14 (3.6)
Не се знае 23 (5,8)
сцена
Аз 51 (12,9)
II 53 (13,5)
III 103 (26,1)
IV 187 (47,5)
Хистологичен подтип
Аденокарцином 252 (64,0)
Плоскоклетъчен карцином 83 (21,1)
Дребноклетъчен рак на белия дроб 48 (12,2)
Други 11 (2.8)
Химиотерапия 333 (84,5)
Първа линия 333 (84,5)
Втори ред 142 (36,0)
Трети ред и след това 68 (17,3)
Лъчетерапия 237 (60,2)
Хирургия 144 (36,5)
Пациенти с хистологичен подтип Средна загуба на тегло,%
Аденокарцином 214 8.7
Плоскоклетъчен карцином 66 8.1
Дребноклетъчен рак на белия дроб 41 10.3
Други 10 6.5

След това изследвахме връзката между честотата на кахексия при пациенти с рак на белия дроб с различни стадии на заболяването. Установихме, че само пациенти с рак на белия дроб в стадий IV (т.е. пациенти с хематогенни метастази) имат среден процент на загуба на тегло, който отговаря на определението за кахексия (Таблица 3).

Противораковата терапия като химиотерапия има системни ефекти 12, включително намален прием през устата чрез потискане на апетита, гадене, повръщане и възпаление на стомашно-чревния тракт. Поради това анализирахме ефекта от лечението върху загубата на тегло в нашата кохорта от пациенти. Първо анализирахме средната загуба на тегло при пациенти със или без кахексия преди или след лечение в контекста на метастази. Както при преди, така и след лечението, метастатичната група е имала значително по-голяма загуба на тегло> 5% (Таблица 3).

След това изследвахме дали броят на метастатичните места или общият обем на тумора корелират с честотата на кахексия. Загубата на тегло е била значително различна сред групите според съществуването на хематогенни метастази, както преди (P = 0,0001) и след (P

връзката

Мутационен статус при тумори и честота на кахексия

Променливи пациенти Средна загуба на тегло,% P
EGFR мутация 0,6032
Да 55 7.7
Не 156 8.5
KRAS мутация 0,0011
Да 52 11.4
Не 117 6.0
Анти-EGFR TKI терапия в EGFR-мутантната група 0,3036
Да 22. 9.4
Не 33 6.6

Дискусия

Честотата на загуба на тегло при пациенти с рак на белия дроб се оценява на 55% –60%, но връзките между хистологичните и клиничните характеристики на рака и вероятността от кахексия са слабо характеризирани. Настоящият ретроспективен анализ на клинични данни от пациенти с рак на белия дроб има четири основни открития. Първо, пациентите с метастатичен рак на белия дроб са имали по-високи нива на кахексия, както преди, така и след лечение, в сравнение с пациенти без метастатично заболяване. Това, че кахексията се наблюдава в предварителното лечение или на наивната обстановка, аргументира хипотезата, че свързаната с рака кахексия се причинява главно от лечение (напр. Индуцирани от химиотерапия стомашно-чревни разстройства или лъчева болест) и предполага, че вероятно е присъща характеристика на тумора . Второ, в кохортата от пациенти с метастази, по-голямото бреме на метастатичното заболяване (измерено чрез броя на метастатичните места) корелира с по-високия риск от кахексия. Трето, наличието на кахексия прогнозира по-лоша преживяемост, независимо от лечението. Четвърто и накрая, наличието на мутирал KRAS в тумори корелира с вероятността от кахексия.

Пренареждането на ALK, амплификацията на MET, BRAF мутацията, които представляват съответно 3–7%, 2–4% и 1–3%, представляват по-редки промени в белодробния рак 27. Необходими са бъдещи проучвания, за да се идентифицира връзката на други геномни промени освен KRAS и EGFR и развитието на кахексия. Интересното е, че експериментален миши модел на човешки анапластичен рак на щитовидната жлеза, разработен от инжектиране на клетъчна линия, съдържаща мутации BRAF V600E и TP53 R248G, развива както метастази, така и кахексия. Очаква се бъдещи проучвания, за да се установи дали съществува подобна връзка между BRAF V600E и кахексия при пациенти.

Може да се предположи, че прогресията на рака въздейства върху скелетните мускули по различни механизми. В експериментални модели Waning et al. показа, че костните метастатични тумори индуцират остеолиза и предизвикват освобождаване на TGF бета в кръвообращението 28, 29. TGF бета предизвиква вътреклетъчно изтичане на калций и слабост на скелетната мускулатура. Други разтворими фактори като протеин, свързан с паратиреоиден хормон (PTHrP) в модел на рак на белия дроб, медиират загуба на енергия в мастната тъкан и засягат скелетната мускулна маса и сила 30. Освобождаването на извънклетъчни везикули или екзозоми при рак е още един потенциален механизъм, който може да свърже системните ефекти на метастази с загуба на скелетни мускули. Освобождаването и функцията на екзозомите са замесени в преметастатичните и метастатичните състояния на прогресията на рака 31-33. Той и сътр. 34 показва как получените от тумор микровезикули могат да въздействат на отдалечени скелетни мускули чрез индуциране на апоптоза на скелетните мускулни клетки и загуба на мускулна маса. Необходими са бъдещи експериментални проучвания, за да се дефинира механично приносът на метастазите към развитието на кахексия.

В обобщение, нашият ретроспективен клиничен анализ на пациенти с рак на белия дроб предполага, че съществува връзка между метастази и кахексия, която е свързана с присъщите туморни характеристики, а не с лечението. Нашата обща изследователска цел е да разработим цялостна диагностична/прогнозна платформа, която интегрира молекулярни и клинични характеристики на белодробния рак с метастатична способност и риск от ракова кахексия. Настоящите констатации поставят основите за текущи разследвания и дават основание за бъдещи проспективни и експериментални проучвания за по-нататъшно разбиране и способност за лечение на кахексия на рак на белия дроб.