Д-р Софи Нътън

рискови

Отдел по хранене и здраве

Изследователски център Нестле

Пощенска кутия 44, CH-1000 Лозана 26 (Швейцария)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Ключови съобщения

• Атопичният дерматит (АД) е често срещано възпалително кожно заболяване, което представлява значителна тежест върху здравните ресурси и качеството на живот на пациентите.

• AD обикновено започва в ранна детска възраст и може да бъде началната стъпка на така наречения „атопичен марш“.

• Разпространението на AD е до 20% при децата в някои страни и продължава да нараства, засягайки не само развитите страни, но и страните с ниски доходи.

• AD е сложно заболяване и връзката между алергията и AD (алергията е причина и/или обострящ фактор на AD) все още се обсъжда.

• Наскоро бе доказано, че генетиката е важен рисков фактор за AD и най-силната асоциация досега с гена, кодиращ филаггрин, повиши напоследък интереса към ролята на увреждането на кожната бариера при развитието на AD.

• Признати са и факторите на околната среда и по-специално излагането на микроби, които играят роля в развитието на болестта.

• AD е мултифакторно заболяване, проявяващо се с различни ендофенотипове.

• Превенцията на АД трябва да започне възможно най-скоро (възможно дори вътреутробно), насочвайки както кожната бариера, имунната/алергичната и екологичните аспекти.

Въведение

Атопичният дерматит (АД), наричан още атопична екзема, е често срещано хронично или рецидивиращо възпалително кожно заболяване и засяга 15-20% от децата [1] и 1-3% от възрастните по целия свят. Характеризира се с остри пристъпи на екзематозни сърбежни лезии върху суха кожа.

AD обикновено започва в ранна детска възраст и може да представлява началната стъпка от така наречения „атопичен марш“ (фиг. 1), който представлява естествената история на атопичните прояви, характеризираща се с типична последователност от атопични заболявания в детството, предшестваща развитието на други алергични разстройства по-късно в живота [2,3,4]. Петдесет процента от всички с АД развиват други алергични симптоми през първата си година от живота и вероятно до 85% от пациентите имат начало под 5-годишна възраст. Пациентите обикновено прерастват болестта в края на детството, тъй като около 70% от пациентите с начало на заболяването през детството имат спонтанна ремисия преди юношеството. Въпреки това ранното детство с AD често е първоначалната индикация, че по-късно детето може да развие астма и/или алергичен ринит (сенна хрема) [5].

Фиг. 1

Честота на различни видове атопия по възраст: AD се счита за първата проява на атопичния марш. Възпроизведено от Barnetson and Rogers [2] с разрешение от BMJ Publishing Group Ltd.

Симптомите на AD включват петна по кожата, които са червени или кафеникави, суха, напукана или люспеста кожа и сърбяща кожа, особено през нощта. При кърмачета екземата обикновено се появява като малки подутини по бузите, докато по-големите деца и възрастните често изпитват обриви по коленете или лактите (често в гънките на ставите), по гърба на ръцете или по скалпа.

AD представлява значителна тежест върху здравните ресурси [6,7,8] и качеството на живот на пациентите (главно поради лишаване от сън поради сърбеж, загуба на работа, време за грижи и финансови разходи) [9,10,11, 12]. В резултат на това има повишен интерес към идентифицирането на екологичните рискове и защитните фактори.

Епидемиология

Разпространението на AD се оценява на 15-20% при деца и 1-3% при възрастни, а честотата се е увеличила с 2 до 3 пъти през последните десетилетия в индустриализираните страни.

Някои от най-ценните данни за разпространението на АД и тенденциите идват от Международното изследване на астмата и алергиите в детството (ISAAC). Това е най-голямото (близо 2 милиона деца в 100 държави) и единственото проучване за алергии, което е взело наистина глобален подход. Силата на изследването е използването на еднакво валидирана методология, позволяваща директно сравнение на резултатите между педиатричните популации по целия свят (http://isaac.auckland.ac.nz/index.html).

Проучването разкрива, че над 20% от децата са засегнати от АД в някои страни, но че разпространението варира значително в целия свят. За възрастовата група 6-7 години данните показват, че разпространението на АД варира от 0,9% в Индия до 22,5% в Еквадор, като нови данни показват високи стойности в Азия и Латинска Америка. За възрастовата група 13-14 години данните показват стойности на разпространение, вариращи от 0,2% в Китай до 24,6% в Колумбия. Разпространение над 15% е установено в 4 от 9 изследвани региона, включително Африка, Латинска Америка, Европа (1 център във Финландия) и Океания [13].

Важното е, че последните налични данни (трета фаза от проучването ISAAC) [14] показват, че докато AD изглежда е достигнал плато в страните с най-голямо разпространение като Обединеното кралство и Нова Зеландия, AD продължава да увеличава разпространението си, по-специално при малки деца (на възраст 6-7 в сравнение с възраст 13-14 години) и в страни с ниски доходи, като Латинска Америка или Югоизточна Азия, които се очертават като региони с относително високо разпространение в последващите данни [15 ] (фиг. 2).

Фиг. 2

Световни карти, показващи промени в разпространението на симптомите на AD при 13 до 14-годишни (а) и 6- до 7-годишни (б) в последователни проучвания за разпространението, проведени с интервал от 5-10 години (между ISAAC фаза първа и трета). SE = Стандартна грешка на промяната. Възпроизведено от Williams et al. [15] с разрешение от Elsevier.

Имунни механизми

Имунният отговор, наблюдаван по време на AD, се характеризира с двуфазно възпаление. Th2-предубеден имунен отговор (IL-4, IL-13, TSLP и еозинофили) е преобладаващ в началната и остра фаза на AD, докато при хронични кожни лезии на AD е описано доминиране на Th1/Th0 (IFN-γ, IL-12, IL-5 и GM-CSF) [16].

Освен това се променят регулаторните Т-клетки и вродената имунна система в кожата [17]. Вродената имунна система представлява първата линия на защита срещу инфекции. При AD е наблюдавано намаляване на антимикробните пептиди (един компонент на вродената имунна система на кожата) и може да обясни податливостта към инфекции при пациенти с AD [18]. По-конкретно, увредената и здрава кожа на пациенти с AD често е колонизирана с Стафилококус ауреус което обостря или влошава кожните лезии [19].

Алергия и АД

Наличието на хранителна сенсибилизация и алергия по-рано в живота предсказва прогноза на тежка AD. Около 50-70% от децата с ранно начало на АД са чувствителни към един или повече алергени. Това са предимно хранителни алергени (краве мляко, кокоше яйце и фъстъци, които са най-често участващите храни) [20], но също и акари от домашен прах, полени и домашни любимци. Хранителната алергия всъщност е много по-често при деца с AD с асоциация, която варира от 20 до 80%, но е по-приета около 30%.

Връзката между хранителната алергия и AD е сложна и може да се разглежда от различни гледни точки. Наскоро беше предложено, че хранителната алергия може да няма толкова важно въздействие върху инициирането на AD. В повечето случаи, вместо да бъде причина за АД („хипотеза отвътре навън“: кожните лезии на АД са следствие от възпалителния отговор на алергени), хранителната алергия би била свързана с АД или би влошила фактора за AD [21]. Хранителните алергии наистина имат клинични прояви върху кожата и в стомашно-чревната и дихателната системи. Кожните реакции могат да бъдат разнообразни, но само някои от тях ще изострят БА и обикновено се проявяват като късно събитие. Кожните реакции така или иначе могат да доведат до прекомерно надраскване и непряко обостряне на съществуващата екзема.

Генетични фактори

Ролята на генетиката като важен рисков фактор за АД е установена за първи път в проучвания за наблюдение, описващи положителна родителска история при пациенти с БА, и в проучвания на близнаци, показващи по-висок процент на съвпадане при монозиготни близнаци в сравнение с дизиготни близнаци [22]. След това анализът на генетичната връзка, както и проучванията за асоцииране идентифицират няколко гена, свързани или с епидермалната функция, или с имунната система.

Неотдавнашното откритие на често срещаните варианти за загуба на функция в FLG гена (кодиращ епидермалния бариерен протеин филагрин) и тяхната силна асоциация с AD [23] доведе до повишен интерес към ролята на увреждането на кожната бариера при развитието на AD, алергична сенсибилизация, както и към хранителни и дихателни алергии. Филагринът има решаваща роля за целостта на кожната бариера. Това е важен епидермален протеин, който е необходим за образуването на корнеоцитите, както и за генерирането на вътреклетъчни метаболити, които допринасят за хидратацията на роговия слой и рН на кожата. Десет процента от западната популация и 50% от пациентите с AD носят мутации в FLG ген и 20 мутации в FLG ген са описани досега.

Други свързани с кожата гени като ВРЪЗКА5/LEKT1 също са идентифицирани като свързани с AD [24,25] и освен това са идентифицирани различни тъканно специфични модели на метилиране на ДНК като първо доказателство за значимостта на епигенетичните модификации при AD.

Като цяло тези данни повишиха скорошния интерес към ролята на увреждането на кожната бариера при развитието на БА и алергична сенсибилизация [26,27].

Нарушена функция на бариера на кожата

Интактната епидермална бариера е предпоставка кожата да функционира като физическа и химическа бариера. Генетично детерминираните промени в епидермиса или липидния състав допринасят за дисфункция на кожната бариера, водеща до възпаление. Нещо повече, дефектната епидермална бариера позволява по-лесно и засилено проникване на алергени в околната среда през кожата, улеснявайки взаимодействието на алергените с местните антиген-представящи клетки и имунни ефекторни клетки. Това може да доведе до системна сенсибилизация на IgE и преминаване от неатопично състояние към атопично състояние на болестта (фиг. 3). Това се нарича „хипотеза отвън“, обясняваща връзката между AD и повишен риск от развитие на хранителна алергия, астма и алергичен ринит (атопичен марш). Алергичната сенсибилизация би била главно вторичен феномен при AD и важен фактор за пристъпи на болести и двигател на хронифицирането на болестта. Пациентите, носещи вариации на филаггрин и други гени и страдащи от ранно начало и доста тежка форма на АД, имат най-висок риск от развитие на алергични заболявания и по-специално астма.

Фиг. 3

Гени и околната среда в естествената история на AD. Вследствие на генетично обусловената дисфункция на кожната бариера и утежняващият ефект на факторите на околната среда, неатопичният дерматит е първата и най-разпространена проява на АД в началото на живота. Успоредно с това атопичната предразположеност участва в сенсибилизацията към алергени, което води до свързаната с IgE форма на AD. Драскането, бактериалните инфекции или други фактори на околната среда, като например сапун, действат като утежняващи фактори поради техния вреден ефект върху кожната бариера.

Дефектът на кожната бариера при AD също предразполага към колонизация или инфекция от патогенни микроби (напр. S. aureus), чиито екзогенни протеази могат също така допълнително да увредят кожната бариера.

Причините за тази необичайна бариера на кожата са сложни и се дължат на комбинация от генетични и имунологични фактори (вж. По-горе), но също така и фактори на околната среда (фиг. 3). Обикновено добавянето на взаимодействия с околната среда като измиване със сапун и препарати може допълнително да наруши бариерната функция.

Фактори на околната среда и микробна експозиция

Значителните вариации в разпространението между и вътре в страните (напр. Градиентът на заболяванията между градовете и селските райони) предполагат, че факторите на околната среда в допълнение към генетичните фактори са основните двигатели на промяната в тежестта на заболяванията. Предложени са рискови фактори за околната среда като климат, градски спрямо селски условия, диета, кърмене и време на отбиване, затлъстяване и физически упражнения или тютюнев дим и замърсяване (таблица 1).

маса 1

Екологични рискови фактори за AD (неизчерпателен списък)

Също така, проучванията предполагат, че микробната експозиция може да повлияе на развитието на AD (таблица 2) [28]. „Ревизираната“ хигиенна хипотеза гласи, че намаляването на ранното детско излагане на прототипични инфекции (напр. Хепатит и туберкулоза) и, като разширение, на всяко микробно излагане [29] е увеличило податливостта към алергични заболявания. За AD тази хипотеза се подкрепя от някои наблюдения, като например, че най-младият сред братята и сестрите има най-нисък риск от AD или че рискът от AD е намален при бебета, посещаващи дневни грижи през първата си година от живота. Влиянието на околната среда във фермата (и излагането на различни микрофлори) също е широко изследвано в рамките на кохортите [30,31,32,33,34,35]. Резултатите показаха, че вместо да живеят във ферма, консумацията на непастьоризирано земеделско мляко през първите 2 години от живота и директният контакт на бременни майки със селскостопански животни изглеждат защитни [32,35].

Таблица 2

Отделни фактори, свързани с микробната експозиция (неизчерпателен списък)

Изследванията върху домашни любимци също предлагат експозицията на кучета като защитен фактор [36], докато при експозицията на котки ситуацията е по-малко ясна с много по-разнородни резултати [37]. Рискът от развитие на AD се увеличава при бебета, които са били изложени на котка през първата си година от живота, само ако носят филаггринови мутации. Този пример подчертава сложното взаимодействие между генетиката и околната среда.

Изглежда, че антибиотиците (а не самата инфекция, която се лекува с антибиотиците) са свързани с повишен риск от AD [38,39]. Обяснението може да бъде свързано с промените в микробиотата, свързани с употребата на антибиотици, знаейки, че микробиотата влияе върху имунния отговор. Всъщност има доказателства, които показват, че ранната чревна микробиота на деца, които развиват АД по-късно в живота, се различава от тази на деца, които не развиват АД, както по отношение на състава [40,41,42,43], така и на разнообразието [44]. Съвсем наскоро се предполага, че кожната микробиота участва в хомеостазата на имунната система на кожата и може също да окаже влияние върху AD [45].

Профилактика на AD

Като се вземе предвид тежестта върху здравните ресурси, въздействието върху качеството на живот на пациентите и лицата, които се грижат за тях, заедно с все повече доказателства, че АД може да прогресира до други алергични фенотипи, има явна необходимост от подобряване на профилактиката на заболяванията [46]. Все още нарастващото разбиране за патоетиологията и за рисковите фактори на околната среда за АД допринася за тази цел [47].

Поради детското разпространение на заболяването, профилактиката е фокусирана върху перинаталния период. Признава се, че превенцията трябва да започне възможно най-скоро (дори възможно вътреутробно), насочвайки се към кожната бариера, имунната/алергичната и екологичните аспекти.

Хранене на кърмачета

Кърменето е защитен фактор, въпреки че малко доказателства показват, че изключително кърменето след 3-месечна възраст е защитно [48]. Докато избягването на храна беше предложено по-рано, резултатите от последните наблюдателни проучвания показват, че забавянето на въвеждането на твърди вещества е рисков фактор за AD [49,50,51,52,53], а днес се използват методи, благоприятстващи индуцирането на толерантност. За кърмачета, които не могат да бъдат кърмени, са разработени формули за кърмачета. По-конкретно се предлагат частично хидролизирани или екстензивно хидролизирани формули, подходящи за кърмачета с риск от алергия и бебета, които вече имат симптоми на алергия към краве мляко. Проучванията за намеса показват, че продължителното хранене с частично хидролизирана суроватъчна формула, в сравнение с формула на краве мляко, може да доведе до около 45% намаление на инфантилната AD при рискови бебета [54,55]. Германското проучване за хранителна интервенция за бебета (GINI) дори съобщава за значително намаляване на риска при АД до 10-годишна възраст за бебета, които са получили частично хидролизирана формула на основата на суроватка и тези, които са получили силно хидролизирана формула на казеин [56,57,58] . Един от правдоподобните механизми зад това наблюдение е, че ниската експозиция на протеини или пептиди (като хидролизирани протеини) може да образова имунната система да развие толерантност.

Модулиране на чревната флора

Пре- и пробиотиците също са били използвани през пренаталния и/или постнаталния период в опит да модифицират чревната микробиота към по-голямо разнообразие и по-здравословен състав. В клинични проучвания са използвани различни пробиотици (главно лактобацили и бифидобактерии), използвани индивидуално или в комбинация и прилагани през различни периоди (пренатално и/или постнатално). Неотдавнашен мета-анализ свързва консумацията на пробиотици по време на бременност и ранен живот с относително намаляване на риска за АД с 21% [59]. Обнадеждаващи резултати са получени и с пребиотици (субстрати, предизвикващи растеж и активност на пробиотиците). Кокранов преглед и мета-анализ наскоро показаха, че използването на пребиотици в постнаталния период може да намали AD с 30% на 2-годишна възраст [60]. Въпреки това, поради хетерогенността в проучванията, все още са необходими допълнителни изследвания, преди да могат рутинно да се препоръчват пре- и/или пробиотиците като ефективно средство за предотвратяване на AD [61].

Хранителна добавка

Хранителните добавки (витамини, цинк, селен, масла и др.) Също са тествани преди и след раждането [62]. Поради своя имуномодулиращ ефект, витамин D е изследван в контекста на превенцията на AD; резултатите обаче все още са противоречиви. Многобройни проучвания също предполагат, че високата консумация на риба по време на бременност намалява риска от развитие на AD при бебето [63]. Подобни резултати бяха получени при консумация на риба през късната детска възраст [64,65].

Предотвратяване на разрушаване на кожната бариера

Поради основната си роля в започването на АД, защитата на кожната бариера трябва да бъде мощна мярка за профилактика, особено при деца, които носят генни мутации на кожни бариери и показват ранни признаци на увреждане на кожната бариера. Освен това кожната бариера може да представлява цел за първична профилактика на прогресията на екземата в алергични заболявания на дихателните пътища. Получени са обнадеждаващи резултати с прилагането на омекотители, съчетани с избягване на сапун, и се провежда мащабно рандомизирано клинично изпитване (Проучване за подобряване на бариерата за превенция на екзема; http://www.beepstudy.org).

Заключение

AD е мултифакторно, хронично възпалително и хетерогенно кожно разстройство в резултат на взаимодействия между генетични, имунни и екологични фактори. Често се среща в повечето страни, въпреки че разпространението варира значително в целия свят. Последните данни разкриха, че AD е болест както на развитите, така и на развиващите се страни, а в по-бедните страни AD ще се конкурира за оскъдни ресурси. AD се превърна в значителен проблем за общественото здраве поради присъствието си в повечето страни и нарастващото му разпространение, заедно с все повече доказателства, че може да прогресира до други алергични фенотипове. През последните няколко години се наблюдава важно подобрение в разбирането на взаимодействията между кожната бариера, генетичните и имунологичните фактори. По-доброто разбиране на ключовите фактори на околната среда, които могат да бъдат повлияни, променени или модифицирани, е важно за по-добрата профилактика на болестта.

Декларация за оповестяване

Авторът не декларира конфликт на интереси.