Деварши Ардешна

1 Медицински колеж, Здравен научен център на университета в Тенеси, Мемфис, Тенеси, САЩ;

резистентност

Сартак Харе

2 Катедра по медицина, Медицински център „Света Елизабет“, Медицинско училище в Университета Туфтс, Бостън, Масачузетс, САЩ;

Пуджа С. Джагадиш

3 Катедра по вътрешни болести, Университет на Тенеси, здравен научен център, Мемфис, Тенеси, САЩ;

Венугопал Бхатад

4 Катедра по сърдечно-съдови заболявания, Източен Тенеси държавен университет, Джонсън Сити, Тенеси, САЩ;

Пещерата Брандън

5 Катедра по фармация, Методистка университетска болница, Мемфис, Тенеси, САЩ;

Рами Н. Хузам

6 Отдел за сърдечно-съдови заболявания, Катедра по вътрешни болести, Университет на Тенеси, здравен научен център, Мемфис, Тенеси, САЩ

Резюме

Резистентността към аспирин (AR) обикновено се отнася до концепцията за намалена ефективност на аспирина при предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания и инхибиране на тромбоцитите. Затлъстяването увеличава риска от сърдечни заболявания три до четири пъти и е свързано с AR. Аспиринът се използва като инструмент както за първична, така и за вторична профилактика, но последните проучвания показват, че липсата на ефикасност за първична профилактика отчасти се дължи на затлъстяването. Описани са няколко механизма, които допринасят за AR при затлъстели пациенти, използващи фармакокинетика и фармакодинамика. AR може да бъде отслабен чрез загуба на тегло, алтернативни режими на дозиране и различни лекарствени форми. С нарастването на затлъстяването в световен мащаб е наложително да се намерят превантивни терапии, които адекватно да се справят с риска от атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания (ASCVD) при тази популация.

Въведение

Аспиринът отдавна се счита за непоколебим за предотвратяване на атеросклеротични сърдечно-съдови заболявания (ASCVD) поради неговите видни антитромбоцитни ефекти (1). Докато ползата от аспирина при вторичната профилактика остава очевидна (1,2), по-нови проучвания поставят под въпрос ролята на аспирина в първичната профилактика на ASCVD (3-5). Всъщност Американската асоциация на семейните лекари, Американската сърдечна асоциация и Американския колеж по кардиология наскоро промениха своите насоки, за да препоръчат употребата на аспирин за първична профилактика, тъй като рискът от кървене надвишава нетната клинична полза от намалените ASCVD събития (1,6 ). Докато многобройни проучвания, проведени през 90-те години на миналия век, показват, че аспиринът е полезен при първичната профилактика на сърдечно-съдови инциденти (2,7), по-новите проучвания не успяват да покажат като дълбока полза, особено при риск от кървене (8,9). Една от теориите за липсата на полза е, че затлъстяването влияе върху ефикасността на аспирина. Разпространението на затлъстяването в Съединените щати скочи от 12% до 19,8% между 1991 и 2000 г. (10,11) и според прогнозите 58% от световното население се очаква да има наднормено тегло или затлъстяване до 2030 г. (12,13). По този начин разбирането на ролята на затлъстяването при аспирина е от първостепенно значение.

Резистентност към аспирин (AR)

Определя се като поява на ASCVD събития въпреки последователната употреба на аспирин в препоръчани дози, AR може да обясни известна степен на неуспех на терапията при първичната профилактика на сърдечни заболявания (14-16). Проучванията установяват, че захарният диабет, женският пол, пост-остър коронарен синдром (ОКС) или присаждане на байпас след коронарна артерия, анамнеза за тромбоза на стента и затлъстяване са свързани с AR (15,17-22). Затлъстяването води до три до четири пъти повишен риск от вторични ASCVD събития и шест пъти по-висок риск от смърт (23,24). Затлъстяването влияе върху метаболизма на аспирина по няколко начина, които намаляват неговото потискане на функцията на тромбоцитите (15). Повишената реактивност на тромбоцитите, съчетана със специфични за затлъстяването метаболитни промени, създава протромботично състояние, което налага лечение. Лабораторните проучвания се опитват да определят количествено AR чрез множество механизми, включително потискане на тромбоксан В2 (TXB2), анализи, които откриват агрегацията на тромбоцитите в пълноценна кръв (напр. Анализ VerifyNow) и поточен цитометричен анализ за различни клъстери на диференциация (15,25, 26). Тези проучвания са установили, че между 2% и 57% пациенти не реагират оптимално на аспирин (15,25-29).

AR при затлъстяване е описан за първи път от Cox et al. през 2006 г., при които 71 пациенти, приемащи ентерично покрит (EC) аспирин, са показали неуспех на лечението [относителен риск (RR) 2.2; 95% доверителен интервал (CI), 1,7–3,0] и непълно инхибиране на TXB2 (RR 1,3; 95% CI, 1,2–1,5) за всеки 10 kg увеличение на телесното тегло (30). Това проучване проправи пътя за последващи проучвания, оценяващи ефикасността на аспирина при затлъстяване и подчертава значението на AR при тази популация, която може да се нуждае от коригирана терапия с аспирин, за да бъде по-добре защитена от първични ASCVD събития.

Нарушаване на първичната хемостаза

Аспиринът е уникален по своята способност да предотвратява атеротромботични събития в сравнение с други нестероидни противовъзпалителни лекарства (31). Аспиринът проявява своите кардиозащитни ефекти, като действа като антиагрегантно лекарство. По време на образуването на съсиреци, арахидоновата киселина (AA) се превръща в TXA2, който след това активира тромбоцитите чрез регулиране на фибриногенните рецептори на повърхността на тромбоцитите, което позволява да се образува първичната тромбоцитна запушалка (29,31). Аспиринът, за разлика от други нестероидни противовъзпалителни лекарства, необратимо ацетилира циклооксигеназа-1 (COX-1), като по този начин намалява нивата на TXA2 (31,32). По-ниските нива на TXA2 не активират тромбоцитите толкова ефективно и по този начин се възпрепятства образуването на тромби (15,33).

Механизми на AR при затлъстяване

Фармакокинетичните обяснения се фокусират върху намалената концентрация на аспирин в организма. Подходът на една доза, подходящ за всички към аспирина, води до промени в серумните концентрации на аспирин (37). Сред пациентите със затлъстяване аспиринът не достига терапевтични нива в кръвния поток и следователно е по-малко ефективен (37). Освен това, аспирин ацетилира плазмените протеини, като албумин, хемоглобин и фибриноген, които действат като конкурентни антагонисти на COX-1 (37). Чрез неспецифично ацетилиране на тези протеини се намалява способността на аспирина да ацетилира COX-1, като по този начин намалява реактивността на тромбоцитите. Аспиринът се деацетилира и дезактивира от ензимите, намиращи се в чревния епител, черния дроб, плазмата и червените кръвни клетки (38). Пациентите със затлъстяване имат по-големи обеми плазма и червени кръвни клетки, което може да бъде свързано с повишени концентрации на деацетилиращи ензими. По този начин аспиринът се деактивира по-лесно при затлъстели индивиди, което води до намалена бионаличност (37). Чрез разбирането на тези механизми на AR при затлъстяване, преодоляването на AR става възможно.

Преодоляване на AR

AR може да бъде преодолян чрез модулиране на теглото, дозата аспирин, честотата на дозиране и формулирането на лекарства. Някои проучвания показват, че загубата на тегло обръща метаболитните промени, свързани със свързаната със затлъстяването AR (39,40). Загубата на тегло е свързана с намалена реактивност на тромбоцитите и подобрен отговор на аспирин (39,40). Всъщност бариатричната хирургия също е свързана с подобрена реакция на аспирин, което предполага, че адипоцитите могат да предразположат затлъстелите пациенти към протромботично състояние (40). Следователно загубата на тегло може да намали реактивността на тромбоцитите и да намали AR. Това намаляване на AR може да обърне повишените сърдечно-съдови рискове, свързани с AR.

Повечето проучвания, оценяващи аспирина за сърдечно-съдови ползи, разглеждат ниски дози аспирин, тъй като се смята, че аспиринът не проявява реакция на дозата в неговия антитромботичен ефект (15,41). Наскоро стана ясно, че подходът с една доза, подходящ за всички, може да доведе до някои пристрастия относно неговата ефективност (37). Когато по-високи дози аспирин (300 mg, 325 mg, 500 mg) се сравняват с по-ниски дози (75–100 mg) при пациенти със затлъстяване, се установява, че по-високите дози имат по-нисък риск от всички сърдечно-съдови събития (37). В същото време по-високите дози аспирин са свързани с повишен риск от стомашно-чревно кървене (15,37,41). Това подчертава как дозата на аспирина играе роля в AR и модулирането на дозата може да повлияе на AR.

Рискът от кървене, особено от стомашно-чревния тракт, е основният риск от аспирин, а алтернативни лекарствени форми се опитват да намалят този риск. Ентерично покритие, за което не е доказано, че намалява стомашно-чревното (GI) кървене (35), е свързано с повишено AR, което подчертава ролята на абсорбцията на лекарството при AR (30,35,42). Рандомизирано, еднослепо, тройно кръстосано проучване анализира тенденциите при неотзивчивост към аспирин чрез поколение TXB2, когато се лекува с обикновен аспирин, ЕС аспирин и липидна формулировка на аспирин (PL2200) (42). Проучването тества 325 mg аспирин върху четиридесетте записани пациенти, които имат неинсулинозависим диабет и ИТМ между 30 и 40 kg/m 2. Неотзивчивостта на аспирин е най-ниска при PL2200 (8,1%) в сравнение с обикновения аспирин (15,8%) и ЕС аспирин (52,8%) (42). Друго проучване, проведено от Peace et al. стратифицирани формулировки на аспирин според теглото за преодоляване на AR (43). Те стигнаха до заключението, че пациентите с тегло 90 kg имат по-голяма полза от 75 mg обикновен аспирин (43). Тези проучвания демонстрират как формулирането на аспирин повлиява AR.

В допълнение към по-високите дози и формулировки е доказано, че честотата на дозиране на аспирин влияе и на AR (44,45). В проучване на 36 пациенти с коронарна артериална болест и захарен диабет тип 2, анализът VerifyNow установява, че е постигнато по-голямо инхибиране на тромбоцитите с два пъти дневно ниска доза аспирин в сравнение с приложение веднъж дневно (44). Това проучване обаче не оценява риска от кървене, свързан с дозиране два пъти дневно.

И накрая, и може би най-очевидно, неспазването на предписаната терапия е водеща причина за AR. Изследване на Hennekens et al. отбелязват, че несъответстващите пациенти нямат намален риск от инфаркт на миокарда (МИ) с аспиринова терапия, а употребата на други нестероидни противовъзпалителни лекарства, комбинирани с несъответствие с аспирин, всъщност увеличава риска от МИ (16). Без добри, стандартизирани средства за измерване на амбулаторното съответствие, този механизъм на AR може да бъде най-труден за преодоляване. Като цяло лекарите трябва да обмислят дозата, формулировките и честотата на дозиране, преди да предписват ниски дози аспирин на всички пациенти, а загубата на тегло трябва да бъде силна, съпътстваща препоръка.

Допълнителни терапии за подобряване на AR

Въпреки че AR може да бъде преодолян, има допълнителни лекарства, които могат да се добавят към аспирина за намаляване на сърдечно-съдовите рискове при пациенти с висок риск. Омега-3-мастните киселини инхибират COX-1 пътя и намаляват синтеза на тромбоцити АА и ТХА2 (45). В рандомизирано контролирано проучване е установено, че 30 пациенти с коронарна артериална болест, лекувани с ниски дози аспирин (75–162 mg), са подложени на AR скрининг с тест за аспирин VerifyNow. Пациентите бяха разделени да получават или 325 mg дневно аспирин, или оригиналната им ниска доза аспирин плюс омега-3-мастни киселини. Анализът на аспирин VerifyNow показа, че 80% от пациентите с омега-3-мастни киселини вече не са резистентни и не се наблюдават събития с кървене и при двете групи. Проучването установи, че омега-3-мастните киселини са добро допълнение към монотерапията с аспирин, тъй като намалява реактивността на тромбоцитите и намалява AR (45).

Когато аспиринът се използва в комбинация с други антитромбоцитни средства, като дипиридамол, тиклопидин, интравенозни антагонисти на гликопротеин IIb/IIIa или P2Y12, има променливо намаляване на ASCVD събитията (46,47). Rothwell et al. съобщава, че сред лица с тегло най-малко 70 kg двойната антитромбоцитна терапия (DAPT) е по-ефективна при намаляване на инсулта при пациенти с анамнеза за ASCVD събития, в сравнение с изолиран режим на прием на ниски дози аспирин самостоятелно (37). Въпреки това, допълнителните лекарства като част от DAPT не са описани. Остава да се определи ефектът от допълнителната антитромбоцитна терапия при специфично затлъстела популация.

Неотдавнашен мета-анализ оцени ролята на китайската билкова медицина (CHM) върху AR (48). След оценка на 1460 пациенти от 18 проучвания, основните заключения бяха, че СНМ може да намали агрегацията на тромбоцитите и няма да увеличи риска от кървене, но това се основава предимно на опити с кратки курсове (приблизително четири седмици) терапия. Приложимостта извън Китай и при пациенти със затлъстяване остава ограничена, особено след като са включени и патентовани китайски лекарства.

Заключения

AR е нова концепция, която представлява интерес, тъй като употребата на аспирин в световен мащаб се е увеличила. Затлъстяването не само увеличава риска от ASCVD, но също така намалява ефикасността на аспирина въз основа на фармакокинетични и фармакодинамични проучвания. Затлъстяването създава протромботично състояние, вторично на повишените серумни нива на лептин, намалените серумни концентрации на аспирин и по-голямото инактивиране на аспирина. Въпреки многобройните механизми на резистентност, има многобройни начини за противодействие на AR при затлъстели пациенти. Те включват модулиране на дозата аспирин въз основа на теглото на пациента, увеличаване на честотата на дозата, използване на различни формулировки и комбиниране на други лекарства с аспирин, за да се увеличи ефектът му. Също така е важно да препоръчате отслабване и да подчертаете значението на спазването на лекарствата. В крайна сметка режимът на прием на една доза, подходящ за всички, може да не е оптимален при пациенти със затлъстяване и изисква адаптирана терапия, за да се намали най-добре събитията с ASCVD при тази нарастваща популация.

Благодарности

Бележки

Етична декларация: Авторите носят отговорност за всички аспекти на работата, като гарантират, че въпросите, свързани с точността или целостта на която и да е част от работата, са подходящо проучени и разрешени.

Бележки под линия

Конфликт на интереси: Д-р Кейв разкрива, че работи в бюрото на лектора за фармацевтичните продукти в Портола. Останалите автори нямат конфликт на интереси, който да декларират.