Резюме

Заден план

Примитивният еозинофилен езофагит (EoE) и еозинофилният гастроентерит са част от група заболявания, описани за първи път през 1937 г. от Kaijser и наречени EGID (еозинофилни стомашно-чревни заболявания) [1]. Тези клинични единици се характеризират със селективна инфилтрация на стомашно-чревния тракт от еозинофили, при липса на други причини за известна еозинофилия.

стомашно-чревния

Интересът към EGIDs датира от последните десетилетия и, също така поради рядкостта на тези нарушения, данните за епидемиологията, патогенезата, терапията и резултатите до момента са частични. Спешно е необходимо да се характеризират по-добре EGID, да се разбере етиологията и да се определи по-точен терапевтичен подход. Всъщност настоящите лечения все още са противоречиви и няма консенсус относно това колко дълго трябва да се поддържа диетата и/или стероидната терапия.

Еозинофилен езофагит

EoE е хронично възпалително заболяване на хранопровода с имуноалергична патогенеза, характеризиращо се с еозинофилна инфилтрация (≥15 Eo/поле с висока мощност [HPF]) и вторична фиброза [1]. Някога EoE се е смятало за рядка клинична единица и всъщност е било относително неизвестно до 90-те години, докато сега е от нарастващ интерес.

В Съединените щати и Европа епидемиологичните проучвания установяват разпространение на EoE от 50 пациенти на 100 000 жители [2].

EoE може да засегне всяка възраст, от кърмаческа възраст до напреднала възраст, но диагнозата е по-честа през третото/четвъртото десетилетие [3]. Мъжете са по-често засегнати от жените със скорост 3: 1 [2, 3]. Причината за тази полова разлика все още не е обяснена, но единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) в гена за тимусен стромален лимфопоетин (TSLP) е идентифициран върху хромозома Xp22.3, а също и върху хромозома Yp11.3. Тези открития могат да бъдат възможно обяснение за разпространението на EoE при мъжете [4]. Кавказкият етнос се интересува по-често от EoE, като се съобщава за преобладаване от 90% в някои казуси. Заболяването обаче може да засегне и афроамерикански, азиатски, индиански и испаноморски популации [5].

Патогенеза

Патогенезата на EoE е сложна и включва много фактори, особено генетични и екологични, а точният механизъм все още е неизвестен. Изглежда, че факторите на околната среда играят съществена роля в развитието на EoE: всъщност, въпреки че степента на наследственост е около 70%, съвпадението между монозиготни близнаци е само 30%, което предполага мощна роля за факторите на околната среда (81,0%) [6]. Важно епидемиологично проучване, проведено в Синсинати (САЩ), оценява 6108 лица от 1366 семейства пациенти с EoE: установено е, че съотношението на риска от рецидив е увеличено 10- до 64 пъти в сравнение с общата популация, с честота на EoE при роднини от 1,8 до 2,4%, в зависимост от връзката и пола [6].

В литературата се съобщава за връзка между EoE и някои наследствени промени в колагена, като синдромите на Марфан и Enhlers-Danlos [7]. Съвсем наскоро беше съобщено за друго свързано заболяване: трима пациенти с EoE са страдали от хипертрофична кардиомиопатия, което кара авторите да предполагат възможна генетична промяна в основата на двете заболявания [8].

Установени са няколко генетични промени при пациенти с EoE. Най-често участващият ген е този за еотаксин-3, хемокин, активен върху еозинофилите, който играе основна роля в EoE. Всъщност тя се изразява в лигавицата на хранопровода 53 пъти повече, отколкото при здрави индивиди. Промяната е представена от SNP в 3 'нетранслиран регион на гена на еотаксин-3 [5, 9].

Друга важна мутация се отнася до гена за TSLP и неговите алели на риска, като rs3806932, присъстващ на хромозома 5q22. TLSP е цитокин, произведен от епителни клетки, чието действие се състои в индуциране на Th2 клетъчно-медииран отговор в дендритни клетки [10–12]. Също така SNP за TLSP-рецептор изглежда участва и неговото присъствие в хромозома Y може да бъде възможна причина за мъжкото разпространение на EoE [11].

Неотдавнашно проучване предложи възможен механизъм, който е в основата на ролята на TLSP за развитието на EoE. Според тези резултати специфични хранителни антигени (овалбумин от кокоши яйца) могат да предизвикат секреция на TSLP чрез диференцирани епителни клетки в хранопровода [13].

Докато еотаксин-3 и TLSP са отговорни за дисрегулацията на епитела, също така бариерната функция се променя в EoE. В този случай участват други два протеина: филаггрин и десмоглеин-1.

SNP на гена за филагрин (2282del4) беше анализиран в кохорта от 365 пациенти с EoE в сравнение със 165 здрави субекти, показващи значителна връзка с болестта (OR = 5.0) [11]. Хиперплазията на езофагеалните епителни клетки, наблюдавана при пациенти с EoE, е вторична за намалената експресия на гени, които регулират епидермалната диференциация. Един от тези липсващи протеини е десмоглеин 1 (DSG1), чието действие е важно за поддържане на ефективна бариера в хранопровода [14]. Освен това понижаването на регулирането на DSG1 насърчава повишаване на регулацията на периостин, извънклетъчен матричен протеин, който участва във фиброзата на хранопровода тъкан [15].

Ролята на еозинофилите е безспорна, поради производството на мощни провоспалителни медиатори, като цитокини, GM-CSF, TGF-β и TNF-α, Th2 лимфоцити и техните цитокини (IL-5, IL-4, IL- 13), които са основните участници в координирането на адаптивния имунитет в патогенезата на EoE. IL-5 е най-важният медиатор за еозинофилно активиране и набиране. Действието му се потвърждава от проучване, демонстриращо свръхекспресията му в биопсии на хранопровода от педиатрични пациенти с EoE [16]. IL-13 се произвежда предимно от Th2 клетки и неговото активиране води до повишено генериране на еотаксин-3. Високи концентрации на IL-13 са открити в биопсии на хранопровода [17]. IL-4 стимулира, заедно с IL-13, производството на еотаксин-3 [12].

Наскоро беше идентифицирана геномна генетична асоциация на EoE при 2p23, обхващаща гена calpain 14 (CAPN14). CAPN14 е ген, индуциран от IL-13, който кодира за калпаин 14, цистеин-протеаза, който е свръхекспресиран в биопсии на хранопровода на пациент с EoE [12, 18]. Ролята на калпаин 14 не е ясно дефинирана, но свръхекспресията му води и до загуба на десмоглеин 1 [18].

IL-13 е отговорен за увеличаване на експресията на други гени, участващи в EoE патогенезата, като BANCR (BRAF-активирана некодираща РНК) и NTRK1 (невротропен тирозин киназен рецептор тип 1). Последователността на РНК при биопсии на хранопровода идентифицира свръхекспресия на lcnRNA BANCR, която е отговорна за локалната хипереозинофилия. BANCR е свързан и с увеличаването на производството на периостин [19]. NTRK1 е ранна цел на транскрипция на IL-13 и експресията му е по-висока в езофагеалната тъкан на пациенти с EoE, отколкото при здрави индивиди. Повишената му концентрация определя увеличен отговор на неговия лиганд NGF (невротропна тирозин киназа), който има основна роля в хиперплазията [20]. IL-13 е отговорен и за индуцирането на производството на хемокини CCL11, CCL24 и CCL26 от еотаксини [5]. Идентифицирани са и други генетични варианти в клъстера на региони IL-5 и IL-13, но тяхната роля не е ясно дефинирана [12]. Наскоро бяха идентифицирани нови участници в патогенезата на EoE: мастоцити и инвариантен естествен убиец T (iNKT).

Изглежда, че мастните клетки допринасят за освобождаването на EoE на простагландин D2, който е в състояние да набира еозинофили в хранопровода [21]. В действителност, при животински модели на EoE, броят на мастоцитите се увеличава след стимулация с алерген, пропорционално на времето и дозата на стимула [22].

iNKT са субпопулация от Т клетки, чиято концентрация в биопсии на хранопровода на пациенти с EoE е повишена в сравнение със здрави индивиди. Тези клетки са в състояние да разпознаят гликолипидния антиген и това може да обясни тяхната роля в развитието на EoE: iNKT клетъчно дефицитни CD1d-нулеви мишки бяха защитени от индуциран от хранителен алерген EoE, докато при същите животни iNKT активирането е достатъчно, за да индуцира EoE. Всъщност тяхното активиране индуцира освобождаването на възпалителни цитокини, включително IL-4, IL-5 и IL-13 [23]. Освен това, скорошно проучване предполага, че сфинголипидите на млякото могат да стимулират iNKT клетките да произвеждат тези цитокини [24].

Друг медиатор, освободен от еозинофили и замесен в EoE патогенезата, е TGF-β1. Той медиира пролиферацията на епителните клетки и извънклетъчното ремоделиране, чрез повишаване на регулирането на гените, участващи във фиброзата, т.е. матрична металопротеиназа 2 [12]. Също така левкотриен С4 може да допринесе за влошаване на фиброзата чрез своите метаболити LTD4 и LTE, които са в състояние да стимулират свиването на гладките клетки [5].

По отношение на ролята на инхалаторните алергени в развитието на EoE, данните в полза на тяхното участие са сигурни. В изследване на Yamazaki et al. мононуклеарни клетки от 25 пациенти с EoE бяха инкубирани с инхалаторни алергени (прахови акари, Aspergillus fumigatus, Alternaria alternata, и прашец амброзия): бяха открити значително по-високи нива на IL-5 и IL-13 в отговор на алергените, в сравнение със здравите контроли, дори при липса на очевидна IgE-медиирана сенсибилизация [31]. Друго проучване върху животински модели демонстрира, че интраназалното излагане на инхалаторен алерген (A. fumigatus) при сенсибилизирани мишки, индуцирани в хранопровода еозинофилия, еозинофилна дегранулация и епителна хиперплазия [32].

Освен това, проучване, проведено при пациенти със сезонна респираторна алергия, установява корелация между езофагеалната еозинофилна инфилтрация и сезонните симптоми [33]. Всъщност беше демонстрирано сезонно разпределение на новите диагнози на EoE: 1-годишно проучване подчерта, че при 41 възрастни пациенти нова EoE диагноза е по-честа през пролетните месеци (44%, 18 от 41 пациенти) [10], докато 6-годишният ретроспективен анализ на педиатрична популация потвърди, че новите диагнози са значително по-редки през зимата, отколкото през други сезони [11]. Ретроспективно австралийско проучване отчита по-висока честота на болус на хранопровода по време на поленовия сезон при пациенти с EoE [12].

Освен това пациентите с EoE показват високо разпространение на сенсибилизация към пан-алергени, отговорни за кръстосаната реактивност между инхалаторните и хранителните алергени. По-специално, сенсибилизацията към PR-10, брезовият алерген Bet v 1, изглежда много честа: в проучване на Van Rhijn 39% от пациентите представят сенсибилизация към тази молекула [34]. В скорошно проучване е установена връзката между болуса като първи симптом на EoE, по-тежка еозинофилна инфилтрация и сенсибилизация към PR-10 [35].

Трябва да се отбележи, че има разлики в моделите на сенсибилизация при деца и възрастно население, засегнати от EoE, с прогресивно увеличаване на инхалантната алергия с възрастта и паралелно намаляване на сенсибилизацията на храните. Тези разлики, въпреки че не са специфични за EoE, са свързани с възрастта на пациента и имат важни терапевтични последици, което предполага преобладаваща роля на хранителните алергени при деца.

Клинично представяне

Както бе споменато по-горе, EoE може да повлияе на всяка възраст, но клиничното представяне се различава при деца и възрастни пациенти [26]. При възрастни най-честите симптоми са дисфагия, хранителен болус, гръдна и епигастрална болка, като началото е подобно на PPI (Pomp Proton Inhibitor) - не отговаря на ГЕРБ [26]. При педиатричните пациенти най-честите прояви са отказ от храна и забавяне на растежа при кърмачета и повръщане, гадене и коремна болка при по-големи деца [4]. Важно е също така да се установи наличието на механизъм за справяне, който пациентите могат да прилагат по време на преглъщане, за да преодолеят симптомите [36].

Ендоскопски находки

Възможните макроскопски находки по време на гастроскопия са: оток на лигавицата, бели ексудати, надлъжни жлебове, концентрични пръстени („трахеализация“ на хранопровода) и стеноза. В около 20% от случаите хранопроводът обаче може да изглежда макроскопски нормален. Мета-анализ, включващ 4678 пациенти с EoE и 2742 контроли, изчислява следната честота на ендоскопските характеристики: трахеализация в 44%, линейни канали в 48%, бели ексудати в 27%, стеноза в 21% и намаляване на калибър 9% [ 37]. Нито един от тези ендоскопски признаци не е патогномоничен за EoE: чувствителността е ниска, варираща между 15% за стеноза и 48% за пръстени на хранопровода, докато специфичността варира между 90% за бледа лигавица и 95% за стеноза [37] (фиг. 1).