Тоня Л. Уорд

1 Биотехнологичен институт, Университет на Минесота, Сейнт Пол, MN САЩ

Дан Найтс

1 Биотехнологичен институт, Университет на Минесота, Сейнт Пол, MN САЩ

2 Катедра по компютърни науки и инженерство, Университет на Минесота, Минеаполис, MN САЩ

Черил А. Гейл

3 Катедра по педиатрия, Университет на Минесота, 2450 Riverside Ave, Минеаполис, MN 55454 САЩ

Резюме

Микробите, колонизиращи стомашно-чревния тракт на бебето, са замесени в по-късни болестни състояния като алергии и затлъстяване. Наскоро общността на медицинските изследвания започна да осъзнава, че много ранните колонизационни събития могат да окажат най-голямо влияние върху бъдещото здраве, с наличието на ключови таксони, необходими за правилното имунно и метаболитно развитие. Въпреки това, повечето проучвания до момента са фокусирани върху бактериални колонизационни събития и са изключили гъбичките, клинично важна подгрупа на микробиотата. Редица скорошни открития показват важността на свързаните с гостоприемника гъби (микобиотата) при състояния на възрастни и бебета, включително остри инфекции, алергии и метаболизъм, което прави характеристиката на ранната човешка микобиота важна граница на медицинските изследвания. Този преглед обобщава текущото състояние на знанията с фокус върху факторите, влияещи върху развитието на микобиота при новородени и връзките между ранните експозиции на гъбички и здравните резултати. Ние също така предлагаме следващи стъпки за изследване на микобиоми на микобиоми при новородени, включително надлъжни проучвания на двойки майки и бебета, като същевременно се наблюдават дългосрочните здравни резултати, по-нататъшно проучване на взаимодействията между бактерии и гъби и подобрени методи и бази данни за количествено определяне на микобиома.

Заден план

Тук ние се фокусираме върху текущото състояние на изследванията на микобиота при кърмачета, включително геномни подходи, основани на култура, целенасочени и широкообхватни проучвания, с акцент върху два аспекта на изследванията на микобиота за новородени, а именно фактори, влияещи върху ранна микобиота и потенциални връзки между ранно излагане на гъбички и здравни резултати. Тъй като изследванията върху микобиотата на кърмачета са ограничени, ние разглеждаме текущото състояние на познанията за гъбичките в контекста на фактори, за които е известно, че влияят върху свързаната с бебета бактериална микробиота, включително начин на раждане, микобиота на майката, състав за хранене, излагане на околната среда (например антибиотици), и гестационна възраст при раждането [15–17]. Нашите открития са обобщени на фиг. 1 и и 2 2 .

знания

Микобиомът на кърмачетата се влияе от микобиома на майката и други фактори. Гъбични родове, свързани със здрави възрастни (а) и кърмачета (б). Телесните сайтове със звездичка представляват тези, които са се характеризирали само с култура или целенасочени PCR подходи; за тези сайтове липсват широки изследвания на микобиомите. Родовете, отбелязани с получер шрифт, представляват доминиращия род, за който се съобщава за това тяло, както е определено от широко проучване на микобиомите. Изброените такси са получени от целенасочени проучвания и широки подходи за проучване (≥1% от микобиома) [2, 5, 14, 22–26, 28–39, 47, 51–54]. Също така са изобразени основните фактори, за които се смята, че влияят върху микобиома на бебето

Фактори, влияещи върху детските микобиоми и свързаните с микобиома здравни резултати. Начинът на раждане, микробиотата на майката, диетата, гестационната възраст при раждане и излагането на антибиотици могат да повлияят на микобиома на бебето. Тези фактори могат също да повлияят на микробиома на бебето, който от своя страна оформя микобиома. Микобиомът е отбелязан като източник на свръхрастеж на гъбички [65–67], може да модулира бактериалния микробиом [70], участва в възпалително заболяване на червата [88–92] и е свързан със затлъстяването [29, 76–80 ]. Излагането на гъби е свързано с развитието на алергични заболявания [82, 93] и полезните гъби, като Saccharomyces boulardii, могат да бъдат използвани за облекчаване на детската диария [84–86, 93]

Фактори, влияещи върху бебетата микобиота

Режим на раждане

Дали бебето се ражда вагинално или чрез цезарово сечение (С-секцио) най-драстично влияе върху състава на свързаните с тях бактериални съобщества през първите 6 месеца от живота [18–21]. Например, в проучване на 98 двойки майка-кърмачета, вагинално родените бебета са имали по-малко фекални видове Enterobacter, Haemophilus, Staphylococcus, Streptococcus и Veillonella и са имали повишен брой Bacteroides, Bifidobacterium, Parabacteroides и Escherichia в сравнение с новородените, родени чрез секцио [20]. В същото проучване вертикалното предаване на фекалната микробиота на майката вероятно е най-съществен фактор за разликата между вагинално и родени бебета от С-сечение, тъй като 72% от бактериите, колонизиращи изпражненията на вагинално родените бебета, присъстват във фекалния микробиом на майката, в сравнение с едва 41% за новородените със сечение C.

Вертикалното предаване на гъбички от майка на новородено е най-задълбочено по отношение на гъбичните видове Candida albicans. В проучване на бебета с много ниско тегло при раждане 24% от бебетата (n = 46) са колонизирани на минимум едно място (устна кухина, ректум или слабини) с C. albicans в рамките на 1 седмица след раждането от същия изолат на C. albicans присъстващи или във влагалището, ректума, кожата или устата на майка им, както се определя чрез култивиране и ДНК пръстови отпечатъци (фиг. 1) [22]. Като се има предвид този пример за вертикално предаване на един гъбичен таксон, вероятно е други членове на вагиналната микобиота на майката също да бъдат прехвърлени на бебето. Следователно, чрез по-добро разбиране на гъбичките, които обитават родовия канал на майката, можем да придобием представа кои гъбични таксони могат да бъдат прехвърлени на бебето.

В исторически план проучванията са фокусирани върху характеризирането на един гъбичен род в женския генитален тракт, Candida, поради важността му като причина за инфекция (вагинит). В проучване на колонизация на Candida на влагалището на асимптоматични жени без анамнеза за вагинална кандидоза, 28,8% от жените са били положителни за C. albicans чрез целенасочен PCR анализ, демонстрирайки, че Candida е нормален коменсал на женския генитален тракт (фиг. 1 ). Трябва да се отбележи, че само 6,6% от тези жени са положителни за Candida по култура, подчертавайки ограниченията на анализа на гъбичната общност, използвайки подходи, базирани на култура [5]. В друг скрининг на асимптоматични жени без анамнеза за вагинална кандидоза, 40% (n = 52) от изследваните индивиди носят поне един изолат на Candida (

90% от които са C. albicans) в техните генитални пътища (вулва или вагина), както се определя чрез ДНК пръстови отпечатъци на култивирани Candida [23]. Доколкото ни е известно, има само едно публикувано широко проучване на вагиналния микобиом, използващо ITS региона [24]; в това проучване на здрави жени (n = 251) Candida е преобладаващият род и присъства в 68% от пробите, последвани от Davidiella, Cladosporium и други по-малко разпространени гъби (Фиг. 1). Трябва да се отбележи, че голям брой последователности в това проучване не са класифицирани в гъбична таксономична група, вероятно поради недостатъчното представяне на гъбични последователности в наличните в момента бази данни, както и несъответствия в таксономичната класификация на гъбите. Независимо от това, вагиналната микобиота вероятно играе важна роля в ранните колонизационни събития на вагинално родени бебета.

При новородените със сечение C бактериалната микробиота на кожата и стомашно-чревния тракт са по-подобни на тези на кожата на майката [21]. Ако това важи и за микобиома, ще се очаква, че микобиомите на кожата и стомашно-чревния тракт на новородени от С-сечение ще бъдат доминирани от Malassezia [34]. В надлъжно проучване на кърмачета, което изследва колонизацията на кожата с Malassezia чрез специфична за Malassezia PCR, два вида (M. restricta и M. globosa, също наблюдавани върху кожата на възрастни) са открити върху бебешката кожа още в първия ден от живота ( 89%), а нивата на изобилие се увеличават до тези, наблюдавани при възрастни към 30-ия ден от живота (Фиг. 1) [35]. В допълнение, в същото проучване, вертикалното предаване на Malassezia от кожата на майките до тази на бебета е потвърдено чрез генотипизиране на интергенния спейсър регион, разположен надолу по веригата от ITS1 и 2 региона. Целевият подход, използван в това проучване, обаче ни пречи да определим дела на Malassezia спрямо останалите членове на микобиома, което гарантира по-нататъшно изследване на микобиотата на бебешката кожа с широкообхватни подходи за изследване.

Гестационна възраст при раждането

Детски здравни асоциации на микобиота

Излагане на антибиотици и гъбичен растеж

Затлъстяване

При възрастни и деца затлъстяването е свързано с променена бактериална микробиота, а при кърмачета приложението на антибиотици (известни модулатори на бактериалната общност) е свързано и със затлъстяването по-късно в живота [73–75]. По същия начин се съобщава, че фекалните микобиоми на затлъстели и слаби възрастни се различават, като родовете Mucor и Penicillium отрицателно корелират с повишени мерки за затлъстяване и наддаване на тегло, а родът Aspergillus положително корелира с повишените мерки за затлъстяване и наддаване на тегло [29]. При децата затлъстяването се свързва с по-ниско количество на Candida и Saccharomyces, както се анализира чрез ДНК пръстови отпечатъци и количествена PCR [76]. Въпреки това, ролята на ранната гъбична колонизация на бебета и резултатите от затлъстяването все още не е проучена. Предполагаме, че подобно на бактериите, някои гъбички в ранен живот ще бъдат полезни и някои вредни за краткосрочното и дългосрочното метаболитно здраве. Например, доказано е, че прилагането на S. boulardii и специфични за гъбички молекули (β-глюкан) при хора и животни намалява свързаните със затлъстяването фенотипове [77–80]. Следователно директната манипулация на свързаните със затлъстяването гъбични таксони в ранния живот трябва да се изследва като потенциална превантивна стратегия срещу затлъстяването.

Алергично заболяване

Детска диария

Възпалително заболяване на червата (IBD)

Заключение и бъдещи насоки

Въпреки че има сравнително малък брой широки проучвания на микобиомите за кърмачета, като ги разглеждаме съвкупно, можем да започнем да отговаряме на някои важни биологични въпроси, свързани с развитието на микобиота в ранен живот. Например, използването на целенасочени проучвания показва вертикално предаване на специфични гъбични таксони, като Candida и Malassezia, от майка на бебе [22, 35], и този тип наследяване на микобиота си заслужава да бъде проучен за всички членове на микобиома. Освен това, широки проучвания на изпражненията на новородени са заснели снимки на динамичната гъбична общност в ранния живот и са започнали да хвърлят светлина върху други гъбични таксони, обитаващи бебета [14, 25, 26, 28]. Разнообразието и болестните асоциации на възрастни микобиоти също осигуряват допълнителна мотивация за характеризиране на микобиотата на бебето през цялото развитие.

Бъдещите проучвания трябва да се фокусират върху надлъжно проследяване на ранна микобиота, използвайки двойки майка-бебе, като същевременно се наблюдават здравните резултати, като затлъстяване, алергични заболявания и остри гъбични инфекции, далеч след първата година от живота. Данните, генерирани от такива проучвания, биха изяснили въздействието на микобиотата на майката и други фактори на околната среда върху микобиотата на бебето и биха документирали временни промени на микобиома през цялото развитие. Освен това, като се имат предвид известните взаимодействия между бактериите и гъбите, бъдещите проучвания трябва да включват анализ както на бактерии, така и на гъбички, за да се характеризират по-добре техните структурни и функционални взаимоотношения, както и комбинираното им въздействие върху здравните резултати. Освен това са необходими повече изследвания за справяне с методологичните предизвикателства при генерирането на данни за гъбични микробиоми, включително вземане на проби от ниска гъбична биомаса, генериране на изчерпателни и надеждни референтни бази данни и подобряване на методите за информатика, съобразени с класификацията на гъбичната таксономия и функцията на микобиотата.