Мохамад Г. Саклайен

В.А. Медицински център, Медицински факултет на Бойтшофт, държавен университет Райт, 4100 West Third St, Дейтън, Охайо 45428 САЩ

глобалната

Резюме

Въведение

С успешното завладяване на много от старите инфекциозни болести в света незаразните болести (НИЗ) се превърнаха в основната причина за заболеваемост и смъртност не само в развития свят, но и в слаборазвитите страни. Сред всички тези НИЗ, метаболитният синдром е истинският бич в световен мащаб.

Метаболитният синдром (MetS), известен също като синдром X, инсулинова резистентност и др. В литературата, всъщност не е единично заболяване, а съвкупност от рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания и е дефиниран малко по различен начин от различни организации. Три най-популярни определения [1], използвани за проучвания и план за здравеопазване, са:

СЗО 1999:

Наличие на инсулинова резистентност или глюкоза> 6,1 mmol/L (110 mg/dl), 2 h глюкоза> 7,8 mmol (140 mg/dl) (задължително), заедно с две или повече от следните:

HDL холестерол 1,7 mmol/L (150 mg/dl)

Съотношение талия/ханш> 0,9 (мъже) или> 0,85 (жени) или ИТМ> 30 kg/m 2

Кръвно налягане> 140/90 mmHg

NCEP (Национална образователна програма за холестерол) ATP3 2005:

Наличие на три или повече от следните:

Кръвна глюкоза над 5,6 mmol/L (100 mg/dl) или медикаментозно лечение за повишена кръвна глюкоза

HDL холестерол 1,7 mmol/L (150 mg/dl) или медикаментозно лечение за повишени триглицериди

Талия> 102 см (мъже) или> 88 см (жени)

Кръвно налягане> 130/85 mmHg или медикаментозно лечение за хипертония

IDF (Международна федерация по диабет) 2006:

Талия> 94 см (мъже) или> 80 см (жени), заедно с наличието на две или повече от следните:

Кръвна глюкоза над 5,6 mmol/L (100 mg/dl) или диагностициран диабет

HDL холестерол 1,7 mmol/L (150 mg/dl) или медикаментозно лечение за повишени триглицериди

Кръвно налягане> 130/85 mmHg или медикаментозно лечение за хипертония

Забележка: NCEP и IDF дефиницията са много сходни, с изключение на параметъра на талията 102 срещу 94 cm при мъжете и 88 срещу 80 cm при жените.

Други организации като Американската асоциация на клиничния ендокринолог (AACE) 2003 и Европейската група за изследване на инсулиновата резистентност (EGIR) използват малко по-различни дефиниции, но те не са толкова често използвани.

Честота и разпространение на метаболитен синдром

Честотата на метаболитния синдром често е успоредна на честотата на затлъстяване и честотата на диабет тип 2 (един от резултатите от MetS). Според данните на NHNES, през 1988–2010 г. средният ИТМ в САЩ се увеличава с 0,37% годишно както при мъжете, така и при жените, а обиколката на талията (WC) се увеличава съответно с 0,37 и 0,27% годишно при жените. Според данните на CDC, публикувани през 2017 г., около 30,2 милиона възрастни на възраст 18 години или повече или 12,2% от възрастните в САЩ са имали диабет тип 2 (T2DM). Една четвърт от тези хора (23,8%) не са знаели за диабет. Честотата на T2DM се увеличава с възрастта, достигайки 25,2% сред възрастните хора в САЩ (на 65 или повече години). Разпространението на преддиабет или MetS е около три пъти повече. И така, около една трета от възрастните в САЩ имат метаболитен синдром [2].

Честотата на T2DM е дори по-висока сред някои етнически групи - 15% сред американските индианци, но по-ниска сред китайските американци - 4,3%. Американците от Южна Азия са имали много високо разпространение на метаболитен синдром, заедно с по-висока честота на коремно затлъстяване [3].

В Китай между 1992 г. и 2002 г. разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването се е увеличило от 14,6 на 21,8% - въз основа на критерия на СЗО. Използвайки китайската дефиниция за затлъстяване, с по-нисък ГМТ, увеличението е от 20 на 29%. Честотата на MetS се е увеличила от 8 на 10,6% в градските райони и 4,9 до 5,3% в селските райони. Ако приемем същия темп на нарастване, разпространението на MetS в Китай през 2017 г. ще бъде около 15,5% [4].

Според глобално проучване на затлъстяването в 195 страни, направено през 2015 г., 604 милиона възрастни и 108 милиона деца са били със затлъстяване. От 1980 г. разпространението на затлъстяването се удвои в 73 страни и се увеличи в повечето други страни. Още по-голямо безпокойство беше, че скоростта на нарастване беше още по-висока при детското затлъстяване [5].

Според това проучване затлъстяването вече не е болест на богатството. Най-високото нарастване на разпространението на затлъстяването при младите мъже (25–29 години) се наблюдава в страни с нисък социално-икономически индекс (SDI). През последните три десетилетия разпространението премина от 1,1% през 1980 г. до 3,85 през 2015 г. Между 1990 и 2015 г. глобалната смъртност, свързана с висок ИТМ, се увеличи с 28,3%. Затлъстяването също допринесе за 120 милиона години живот, адаптирани към уврежданията. Най-високата процентна промяна в стандартизираните за възрастта смъртни случаи, свързани с ИТМ, и годините на живот, адаптирани към инвалидността, са настъпили в Бангладеш - една от най-бедните страни и страната, от която идва настоящият автор. От друга страна, стандартизираната за възрастта ИТМ заболеваемост и смъртност намаляват съответно с 37,2 и 43,7% в Турция.

Затлъстяването обаче не винаги е синоним на MetS. Има така наречените метаболитно здрави лица със затлъстяване (MHO), които имат високо ниво на инсулинова чувствителност и нямат хипертония и хиперлипидемия и други характеристики на MetS. Епидемиологичното проучване предполага, че MHO може да представлява значителен процент от затлъстелото население [6]. Според проучване на CoLaus - едноцентрово проучване с напречно сечение, включващо случайна извадка от 6188 екстензивно фенотипизирани кавказки субекта на възраст 35–70 години, живеещи в Лозана, Швейцария - преобладаването на наднормено тегло, затлъстяване, хипертония, хиперлипидемия, диабет и микроалбуминурия е 36,6, 15,7, 36,7, 34,2, 6,6 и 6,3%, съответно, и в тази популация (за разлика от Близкия изток) във всички категории, разпространението е по-високо при мъжете, отколкото при жените. Разпространението се увеличава с възрастта, което е вярно за всички останали проучвания на популацията [7].

Според атласа на IDF за диабета [8], глобалното разпространение на диабета е 8,8% (415 m) от 2015 г. и се очаква да нарасне до 10,4% (642 m) до 2040 г. Най-високото разпространение на диабета е в Северна Америка и Карибите (11,5%). Над половината от всички хора с диабет живеят в Югоизточна Азия и региона на Западен Тихи океан. Разпространението все още е относително ниско в региона на Африка. Но през следващите 25 години се очаква някои от най-високите темпове на растеж на диабета да са в Африка на юг от Сахара и Близкия изток/Северна Африка (съответно 141 и 104%).

Нямаме подобни глобални данни за метаболитния синдром - което е по-трудно да се измери, но тъй като MetS е около три пъти по-често от диабета, глобалното разпространение може да бъде оценено на около една четвърт от световното население. С други думи, над един милиард души по света сега са засегнати от метаболитен синдром.

Оценките на разпространението варират в зависимост от критериите, използвани за дефинирането на MetS. Например, национално проучване в Иран през 2007 г. показва, че разпространението на MetS е около 34,7% въз основа на критерии ATP III, 37,4% въз основа на дефиницията на IDF и 41,6% въз основа на критерии ATP III/AHA/NHLBI. В друга страна от Близкия изток, Тунис, разпространението е 45,5% въз основа на критерии на IDF, но 24,3% въз основа на критерии ATP III. Но във всички страни от Близкия изток разпространението е много по-високо сред жените, отколкото сред мъжете [9].

Биология на метаболитния синдром

През последните три десетилетия, докато разпространението на MetS се увеличи, нашето разбиране за биологията на болестта също се увеличи. Всички мазнини вече не се считат за еднакви. Адипоцитите сега са категоризирани като бели адипоцити, кафяви адипоцити и бежови адипоцити. Кафявите и бежовите адипоцити са морфологично и функционално различни от белите адипоцити. Тези клетки имат повече митохондрии в цитоплазмата, обогатени с повече разединяващ протеин 1 (UCP1) и способни да произвеждат повече термогенеза [10].

Вместо да са депо за инертно съхранение на енергия, адипоцитите сега са известни като метаболитно активни, отделяйки над дузина хормони, засягащи апетита, ситостта и енергийния метаболизъм на тялото. Докато първият известен адипоцитен хормон лептин потиска апетита и генетичното отсъствие на което причинява масивно затлъстяване, други хормони като адипонектин имат точно обратния ефект [11]. Адипонектинът повишава инсулиновата чувствителност, както и оцеляването и функционалността на панкреатичните бета клетки. Свръхекспресията на адипонектин имаше дълбоки положителни ефекти върху мастната тъкан, например увеличаване на митохондриалната плътност, намаляване на размера на адипоцитите и транскрипционно регулиране на фактори, свързани с ефективната естерификация на свободните мастни киселини. Наскоро беше установено, че адипонектинът е защитен срещу метаболитния синдром в модел на мишка с поликистозен яйчник [12].

Макрофагите, пребиваващи в мастната тъкан, са основен играч в енергийния метаболизъм. Провъзпалителните (M1) макрофаги насърчават чернодробната стеатоза и адипогенезата, докато противовъзпалителните макрофаги (M2) правят обратното. Ограничен от макрофаги дефицит на транскрипционен регулатор метил-CpG-свързващ протеин 2 (MECP2) също причинява чернодробна стеатоза и фенотип на затлъстяването при модел на мишки [13].

В скорошно проучване Chug et al. съобщава, че задържането на макрофаги М1 в мастната тъкан се медиира от алфабета1 интегрин. Процесът също зависи от експресията на VCAM1, който кодира молекули на съдова клетъчна адхезия - контра рецептора за алфа-бета1 интегрин. Задържането и активирането на M1 макрофаги в мастната тъкан инхибират експресията на адипоцитни UCP1 и бежови адипоцити. Ролята на алфабета1 интегрин при затлъстяването е особено важна, тъй като вече има одобрено от FDA лекарство Натализумаб, моноклонално антитяло, което блокира този интегрин, използвано за лечение на множествена склероза.

Стресът от ендоплазмен ретикулум (ER) е друг важен фактор в патогенезата на метаболитния синдром. В експеримент с мишки, Shan et al. показа, че предизвиканият от диета с високо съдържание на мазнини ER (HFD) зависи от активността на ензим 1 алфа (IRE1alpha), изискващ инозитол. Дефицитът на IRE1alpha предотвратява затлъстяването, инсулиновата резистентност и чернодробната стеатоза, индуцирана от HFD. IRE1alpha също потиска M2 макрофагите в мастната тъкан [14].

Една от фенотипните характеристики на MHO е тяхната здрава скелетна конструкция. Основната физиология на това вече е по-добре разбрана. Производният от остеобласт хормон Lipocalin2 (LCN2) поддържа глюкозната хомеостаза чрез индуциране на инсулинова секреция и инсулинова чувствителност. LCN2 също инхибира приема на храна, като потиска рецептора на меланокортин 4 (MC4R) в паравентрикуларните и вентромедиалните неврони на хипоталамуса и активира MC4R-зависимия анорексигенен път [15].

Тиреоидните хормони заедно с бета-адренергичните хормони са добре известни фактори, регулиращи енергийния метаболизъм. Miao et al. наскоро описа взаимодействието на тиреоидни хормони и чернодробен х рецептор (LXR), който служи като репресори на UCP1 в класическите кафяви адипоцити. Изчерпването на LXR при мишки активира тиреоид стимулиращ хормон (TSH) - освобождаващ хормон (TRH) - позитивни неврони в хипоталамуса и стимулира TSH от хипофизната жлеза, което води до повишена секреция на тиреоиден хормон. Също така, намалената експресия на перинатална дейодиназа 2 в хепатоцитите значително намалява податливостта към индуцирана от диета стеатоза и затлъстяване [16].

Чревният микробиом сега се превърна във важна част от човешката биология за здравето и болестите. Здравият микробиом предотвратява много сърдечно-съдови заболявания, както и MeTS/диабет. Everard и сътр. изолира един специфичен чревен микроб Akkermansia muciniphila, муциноразграждаща бактерия, която се намира в слузния слой на чревния епител. Хранене на мишки с пербиотик (олигофруктоза) нормализира изобилието на A. muciniphila (увеличено 100 пъти) и коригира метаболитния синдром при затлъстелите мишки. Прилагането на A. muciniphila повишава чревното ниво на ендоканабиноидите, които контролират възпалението, чревната бариера и секрецията на чревен пептид. Сега тази група съобщава, че използването на мембранни протеини от A. muciniphila подобрява метаболитния синдром при мишки [17, 18].

В допълнение към тях, други биологични механизми на MetS, открити наскоро, имат потенциално терапевтично значение. Kopec и сътр. показа, че тромбинът насърчава затлъстяването, индуцирано от диета чрез възпаление, задвижвано от фибрин, и че лечението с лекарството инхибитор на тромбин дабигатран - което вече се използва за лечение на DVT - ограничава HFD-индуцираното затлъстяване и MetS [19]. Добавките на витамин D при майките при майките намаляват MetS при потомството [20]. Наскоро Cox et al съобщават за специално разработен агонист на PPARdelta, който, когато се използва при мишки, намалява метаболитния синдром [21 •].

Във всички епидемиологични проучвания разпространението на MetS се увеличава с възрастта. Това не е изненадващо, тъй като има много общи черти в биохимичните промени в процеса на стареене и метаболитния синдром/диабет [22].

Генетика и епигенетика на затлъстяването/MetS

Въпреки че има известни гени, свързани със затлъстяването и MetS, епидемичният растеж на болестта за кратък период прави генетичното предразположение второстепенен компонент. Изследване за асоцииране в целия геном и мета-анализ на ИТМ на Metabochip при 339 224 индивида идентифицира 97 локуса, свързани с ИТМ, 56 от които са нови. Отчетените 97 локуса

2,7% от вариацията на ИТМ и общите вариации представляват> 20% вариация на ИТМ [23].

Изглежда обаче, че епигенетиката има по-голяма роля в популяризирането на MetS. Парентералното затлъстяване може да причини затлъстяване при потомството чрез епигенетични промени в сперматозоидите или яйцеклетките или по-често в вътреутробната среда. Децата, родени за затлъстяване на майка или баща, претърпели бариатрична операция преди зачеването на децата, са по-малко склонни към затлъстяване/MetS, отколкото децата, родени преди бариатрична хирургия [24].

Епидемиологичните проучвания показват силна връзка между вътрематочното хранене, моделите на постнатално хранене и растежа и метаболитния синдром при възрастни. Майките, изложени на холандския глад през 1944/45 г. през първите два тримесечия на бременността, са имали бебета с ниско тегло при раждане (LBW), но тези бебета са имали по-висока честота на затлъстяване в зрял живот. LBW бебетата, които са имали бърз растеж като бебе, са имали най-висок риск от развитие на затлъстяване и MetS в живота на възрастните. Подобно явление се наблюдава в Китай след глада там през 1959–1961. В механично отношение този феномен изглежда се случва чрез намалено ДНК метилиране на отпечатания IGF2 ген в потомството и хиперметилиране на два гена, свързани със затлъстяването - лептин и TNF. В модели на гризачи за недохранване или прехранване на майките и специфични за новороденото хранителни модификации се наблюдават епигенетични промени, които засягат растежни фактори, адипогенеза, контрол на апетита и глюкозна хомеостаза при потомството [25]. Този феномен е от особено значение и високата честота на затлъстяване и MetS в новоразвиващите се страни може да се обясни с този механизъм.

Предотвратяване

Упражнение

Физическата активност (PA) и упражненията са ключови компоненти на енергийните разходи и енергийния баланс. Но ползата от упражненията за предотвратяване на метаболитен синдром надхвърля непосредствената полза от изразходването на калории [26]. При хронично физическо натоварване или повишена PA има структурни промени в мускулите, увеличаване на броя на митохондриите във фибрите, секреция на метаболитно полезен хормон като Irisin с обръщане на мускулната инсулинова резистентност и намаляване на постпрандиалната чернодробна липогенеза [27].

Въпреки това, според данните на NHANES през периода от 1988 г. и 2010 г., когато средният ИТМ и WC се увеличават при възрастни в САЩ, делът на възрастните, които съобщават за липса на физическа активност за вар в свободното време (LTPA), се увеличава от 19,1 на 51,7% при жените и от 11,4 до 43,5% при мъжете. Според това проучване средният калориен прием не се е променил през това време и тенденциите на ИТМ и WC са свързани с нивото на LTPA, а не с калорийния прием [28].

Според последните CDC данни, 40,8% от възрастните в САЩ са били физически неактивни (дефинирани като Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, Fruchart JC, James WP, Loria CM, Smith SC, Jr, Работна група по епидемиология и профилактика на Международната диабетна федерация, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта, Американска асоциация по сърдечни заболявания, Световна федерация по сърдечни заболявания, Международно дружество по атеросклероза, Международна асоциация за изследване на затлъстяването, хармонизиращо метаболитния синдром: съвместно междинно изявление на International Работна група по епидемиология и профилактика на Диабетната федерация; Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта; Американска сърдечна асоциация; Световна федерация по сърдечни заболявания; Международно дружество по атеросклероза; и Международна асоциация за изследване на затлъстяването. Циркулация. 2009; 120 (16): 1640– 1645. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]