РЕЗЮМЕ

Заден план

29-годишен мъж се яви в клиника с безплодие и хипогонадизъм в условията на болестно затлъстяване. При представянето той имаше забележителна гинекомастия и нисък обем на тестисите. Теглото на пациента е 154 кг, а височината му е 168 см (ИТМ 54,5 кг/м 2). Преди насочване към клиниката, пациентът е бил лекуван с тестостеронова терапия в продължение на 4 месеца за хипогонадизъм. Това лечение е причинило първоначално ниската му концентрация на сперматозоиди да падне до неоткриваеми нива.

Разследвания

Измерване на нивата на репродуктивен хормон, ЯМР на хипофизата и анализ на спермата.

Диагноза

Безплодие вследствие на хипогонадотропния хипогонадизъм и повишено съотношение естроген: тестостерон.

Управление

Лечението с инхибитор на ароматазата, анастрозол, доведе до нормализиране на нивата на тестостерон, лутеинизиращ хормон и фоликулостимулиращ хормон на пациента, потискане на серумните нива на естрадиол и до нормализиране на сперматогенезата и плодовитостта.

СЛУЧАЯТ

29-годишен мъж се явява в клиника с нисък брой сперматозоиди в условията на болестно затлъстяване. Пациентът и здравата му 32-годишна съпруга не са могли да забременеят след повече от 1 година незащитен полов акт. Пациентът е бил наблюдаван от външен лекар и е бил диагностициран като хипогонадизъм с ниска концентрация на сперматозоиди от 2 милиона/ml (нормална концентрация ≥20 милиона/ml). По това време той започва терапия с тестостерон, тестостеронът енантира 200 mg интрамускулно на всеки 2 седмици, за хипогонадизъм. Докато пациентът е бил на терапия с тестостерон, повторно събиране на сперматозоиди показва пълно отсъствие на сперматозоиди (показващо концентрация на сперматозоиди 2. Забележителни констатации при изследването са наличието на гинекомастия в стадий IV и болестно централно затлъстяване, както и субнормални обеми на тестисите от 12 cm 3 отдясно и 8 см 3 отляво. Изследването на тестисите не показва варикоцеле или хидроцеле, а семепровода на пациента се осезава двустранно. Той има нормално разпределение на косата по мъжки модел.

Кръвната картина на пациента и профилът на серумна химия, включително нивата на глюкоза и чернодробните функционални тестове, бяха в нормални граници. Освен това ядрено-магнитен резонанс на мозъка на пациента е нормален и с изключение на нивата на гонадотропин, хипофизната му функция също е нормална (Таблица 1).

лечение

Оста хипоталамус-хипофиза-гонада при мъжете и влиянието на терапията с тестостерон и естрадиол върху сперматогенезата. Счита се, че при пациенти със затлъстяване повишената активност на ароматазата води до повишено производство на естрадиол. Повишеното ниво на естрадиол инхибира секрецията на FSH и LH от хипофизата, което води до намалена стимулация на FSH и LH на клетките Sertoli и Leydig в тестисите и намаляване на синтеза на тестостерон и производството на сперматозоиди. Прилагането на екзогенен тестостерон ефективно повишава серумните нива на тестостерон. Ако е желана плодовитост, прилагането на тестостерон обаче е контрапродуктивно, тъй като осигурява отрицателна обратна връзка на хипофизата и причинява инхибиране на секрецията на LH и FSH. Намалената LH и FSH стимулация на тестисите допълнително инхибира сперматогенезата. Съкращения: DHT, дихидротестостерон; FSH, фоликулостимулиращ хормон; GnRH, гонадотропин-освобождаващ хормон; LH, лутеинизиращ хормон.

ОБСЪЖДАНЕ НА ДИАГНОСТИКАТА

Съществуват множество причини за мъжкото безплодие, което представлява приблизително една трета от цялото безплодие сред двойките (каре 1). При пациенти, претърпели нормален пубертет, диференциалната диагноза безплодие е изключително широка. Смята се, че някои случаи се дължат на наследствени генетични дефекти. 3 Едва наскоро затлъстяването е признато като съществен фактор за мъжкото безплодие. 4 Настоящите оценки показват, че над 30% от мъжкото население в САЩ се счита за затлъстяване (дефинирано като ИТМ> 30 kg/m 2) - брой, който продължава да нараства. По този начин затлъстяването може да допринесе значително за нивата на хипогонадизъм и, потенциално, за нивата на безплодие. 5 Няколко проучвания показват пряка връзка между повишаването на ИТМ и спада на нивата на свободен и общ тестостерон в кръвта. 1, 4, 6 По-нататъшни проучвания свързват този спад в нивата на тестостерон с повишаване на нивата на безплодие, 7 и други установяват връзка между повишения ИТМ и намалените концентрации на сперматозоиди, подвижността на сперматозоидите и плодовитостта. 8, 9

Клетка 1 Диференциална диагноза безплодие след нормален пубертет

Първичен (тестикуларен) хипогонадизъм

(характеризира се с високи нива на FSH и LH и ниски нива на тестостерон)

Инфекциозен орхит: вирусен, грануломатозен, бактериален

Лекарства: алкилиращи агенти, алкохол, марихуана, антиандрогени, кетоконазол, спиронолактон, антагонисти на хистаминовите рецептори

Токсини от околната среда: дибромохлоропропан, въглероден дисулфид, кадмий, олово, живак, екологични естрогени и фитоестрогени

Травма или усукване

Вторичен хипогонадизъм (хипофиза или хипоталамус)

(характеризира се с ниски нива на FSH, LH и тестостерон)

Хипофизни и хипоталамусни тумори: макроаденом, краниофарингиом, постхирургична резекция

Инфилтративни нарушения: саркоидоза, хистиоцитоза, туберкулоза, гъбични инфекции

Хормонални: хиперпролактинемия, излишък на андроген, излишък на естроген, излишък на кортизол

Лекарства: опиоиди и психотропни лекарства, агонисти или антагонисти на GnRH

Нарушения на транспорта на спермата

(характеризира се с нормални нива на FSH, LH и тестостерон)

Епидидимална дисфункция: лекарства, инфекция

Аномалии на семепровода: вазектомия, вродено отсъствие

Еякулаторна дисфункция: заболяване на гръбначния мозък, ретроградна еякулация, диабетна невропатия, анеякулация

Съкращения: FSH, фоликулостимулиращ хормон; GnRH, гонадотропин-освобождаващ хормон; LH, лутеинизиращ хормон.

По принцип вторичният хипогонадизъм е необичайна, но обикновено лечима причина за мъжко безплодие. 3 При тези пациенти ниските серумни нива на тестостерон са резултат от загуба на стимулация на гонадотропин към клетките на Leydig и Sertoli в тестисите, което води съответно до ниско производство на тестостерон и намалена сперматогенеза (Фигура 1). Ароматазата се експресира в междуклетъчните прегради на мастната тъкан и превръща тестостерона в 17β-естрадиол. 10

Затлъстяването е една от причините за вторичния хипогонадизъм (каре 1). При затлъстели мъже увеличената мастна тъкан води до повишена ароматазна активност и относително повишаване на нивата на естрадиол, което инхибира секрецията на гонадотропин от хипофизата. 10 Няколко проучвания показват, че мъжете с повишен ИТМ имат линейно покачване на серумния 17β-естрадиол. 4, 10 Интересното е, че нивата на естрадиол при мъже със затлъстяване не надвишават често нормалните граници, така че някои изследователи предполагат, че съотношението на тестостерон към естрадиол е по-клинично полезно при диагностицирането на излишъка на естроген при мъжете, отколкото само абсолютното ниво на естрадиол. 10, 11 В допълнение, оценката на нивата на естрадиол при мъжете може да бъде особено предизвикателна, тъй като повечето клинични тестове са оптимизирани за измерване на нивата в нормалния женски диапазон и не са добре валидирани за измерване на нивата на естрадиол при мъжете. 12 Ясно е, че клиничните симптоми като гинекомастия, както и лабораторни данни трябва да се вземат предвид при оценката на хипогонадотропния хипогонадизъм.

ЛЕЧЕНИЕ И УПРАВЛЕНИЕ

Лечението на мъжкото безплодие, свързано с хипогонадизъм, се различава значително от лечението на хипогонадизъм, когато плодовитостта не е желана. Ако плодовитостта не е желана, екзогенното приложение на тестостерон при хипогонадни мъже е най-простият и добре проучен метод за повишаване на серумните нива на тестостерон.

Тестостероновата терапия често подобрява сексуалната функция, либидото, благосъстоянието, костната плътност и телесния състав 13, въпреки че дългосрочните ефекти на терапията върху сърдечно-съдовото здраве и върху риска от заболявания на простатата все още не са определени. 14 Въпреки своите предимства, екзогенният тестостерон е контрапродуктивен, ако се желае плодовитост, тъй като осигурява отрицателна обратна връзка на хипофизата, като по този начин намалява LH и FSH стимулацията на тестисите и по този начин допълнително инхибира сперматогенезата (Фигура 1).

Лечението на мъжкото безплодие, дължащо се на хипогонадотропния хипогонадизъм, се фокусира върху директна стимулация на тестисите, за да се увеличи производството на тестостерон в клетките на Leydig и поддръжката на сперматогенезата в клетките на Sertoli. Стандартните терапии включват човешки хорион гонадотропин, който действа като LH аналог в тестисите, самостоятелно или в комбинация с човешки менопаузален гонадотропин или рекомбинантен FSH. Алтернативно, някои мъже с хипоталамусен хипогонадизъм се лекуват с гонадотропин-освобождаващ хормон, прилаган чрез помпа, въпреки че няма данни, които да показват, че това по-сложно и скъпо лечение подобрява ефикасността. Въпреки че не всички мъже с хипогонадизъм реагират на хормонално лечение за безплодие, мъжете, които преди това са имали нормална сперматогенеза, са най-склонни да отговорят. 14.

Използването на инхибитори на ароматазата при лечението на мъжко безплодие е нов подход, който не е широко използван или изследван. Резултатите от неконтролирано проучване на 140 хетерогенни, безплодни мъже от Раман и Шлегел предполагат роля на инхибиторите на ароматазата при лечението на безплодие. Не всички мъже са имали безплодие, причинено от хипогонадотропен хипогонадизъм, вторичен на затлъстяването, но интересно е, че всички мъже са реагирали на лечение с инхибитори на ароматазата с подобрени анализи на сперматозоиди, повишени нива на серумен тестостерон и намалени нива на серумния естрадиол. 2

Три инхибитора на ароматазата - анастрозол, летрозол и тестолактон - са изследвани за лечение на хиперестрогенен хипогонадотропен хипогонадизъм. 15 Въпреки че е доказано, че и трите са ефективни за повишаване на серумните нива на тестостерон и за намаляване на нивата на естрадиол, летрозолът не е оценяван при лечението на мъжко безплодие и подходящата доза за лечение на мъже с хипогонадизъм е по-слабо характеризирана. 16 Тестолактонът, макар и еднакво ефективен в сравнение с анастрозола за подобряване на параметрите на спермата, е стероиден инхибитор на ароматазата, който изисква дозиране четири пъти дневно и е доказано, че има други хормонални ефекти, включително теоретичен риск от инхибиране на надбъбречните стероиди. 2 Анастрозол е избран за лечение на пациента, тъй като е лесен за дозиране, има малко неблагоприятни ефекти и тъй като е доказана ефективност при подобряване на параметрите на сперматозоидите.

В допълнение към терапевтичните стратегии, обсъдени по-горе, важно е да се отбележи, че загубата на тегло чрез промени в начина на живот, медицинска терапия или бариатрична хирургия също трябва да бъде основна цел на лечението на мъже със затлъстяване.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Благодарности

Авторите благодарят на WJ Bremner за полезни коментари по време на подготовката на ръкописа. ST Page се подпомага отчасти от Националния институт по стареене, отдел на NIH, с безвъзмездна помощ K23 AG027238. JK Amory се подпомага отчасти от Националния институт по детско здраве и човешко развитие, отдел на NIH, чрез безвъзмездна помощ K23 HD45386.