Резюме

Липоатрофичният (липодистрофичен) диабет е нарушение, при което инсулиновата резистентност и хипергликемията са свързани с намалена телесна мастна маса 1, за разлика от обичайната връзка на диабета със затлъстяването. Трансгенните мишки с различна степен на загуба на мазнини могат да се използват като модели за липоатрофия 2,3,4. Използване на мишката aP2-SREBP-1c 3, която има умерен дефицит на мазнини, Shimomura и др. показа, че лечението с лептин обръща диабета, заключавайки, че инсулиновата резистентност при вродена генерализирана липодистрофия може да се обясни с липса на лептин 5. Въпреки това, ние използвахме по-тежък модел на липоатрофия, мишката A-ZIP/F-1 2,6, в който откриваме, че лечението с лептин е само малко ефективно за коригиране на диабета.

Мишките A-ZIP/F-1 (Таблица 1) имат почти пълна липса на бяла мастна (мастна) тъкан, тежка устойчивост на инсулин, диабет и силно намалени нива на серумен лептин 2. Открихме, че вливането на лептин в мишки A-ZIP/F-1 със същата скорост (5 μg на ден -1 за 4 седмици, започвайки от 7 седмична възраст) и да се получи същото ниво на серумен лептин (3 ng ml -1) както при Шимомура и др.мишките не са имали ефект върху серумните концентрации на глюкоза или инсулин (резултатите не са показани). По-високата доза лептин (30 μg на ден, причинявайки повишаване на лептина с 5 ng ml -1) редуцира нивата на глюкоза и инсулин (фиг. 1), приема на храна (от 6,6 ± 0,3 до 4,7 ± 0,2 g на ден -1, P Таблица 1 Различия в тежестта на фенотипите A-ZIP/F-1 и aP2-SREBP-1c

лептин

При нашите мишки A-ZIP/F-1 ефикасността на лечението с лептин намалява с възрастта: на 13 седмици (възрастта на Shimomura и др.мишки), лептинът е имал минимален ефект (фиг. 1) и никакъв ефект на 28 седмици (резултатите не са показани). За разлика от тях, вливането на лептин в 13-седмичен лептинов дефицит ob/ob мишки напълно нормализират нивата на глюкоза и инсулин (фиг. 1).

Данните от хора и мишки подкрепят заключението, че липсата на лептин не може напълно да обясни диабетичния фенотип на генерализираната липоатрофия. Пациентите с генерализирана липоатрофия са по-податливи на диабет 1, отколкото тези, на които липсва лептин 7,8,9; по същия начин, A-ZIP/F-1 мишките са по-диабетични от ob/ob мишки (фиг. 1). По този начин дефицитът на лептин допринася за инсулиновата резистентност на генерализираната липоатрофия, но не е нито единствената, нито основната причина за инсулинова резистентност при тежки форми на това заболяване.

Наблюдаваните разлики между мишките A-ZIP/F-1 и aP2-SREBP-1c вероятно се дължат на различното им количество мазнини, въпреки че специфичните за трансгена ефекти или различният им генетичен произход могат да играят роля. aP2-SREBP-1c мишките имат повече остатъчна мастна тъкан: при тези мишки изглежда, че лептинът е ограничаващ и заместването му обръща диабета им. Мишките A-ZIP/F-1 трябва да изпитват загуба на други функции, осигурени от мастната тъкан освен секрецията на лептин - например функции, които засягат метаболизма на мастните киселини и триглицеридите. Алтернативно, мастната тъкан може да упражни пряк или косвен ендокринен ефект.

Препратки

Фостър, Д. В. ин Принципите на Харисън на вътрешната медицина (изд. Isselbacher, K. J. et al.) 2131–2136 (McGraw-Hill, New York, 1994).

Moitra, J. et al. Гени Dev. 12, 3168–3181 (1998).

Shimomura, I. et al. Гени Dev. 12, 3182–3194 (1998).

Burant, C. F. et al. J. Clin. Инвестирам. 100, 2900–2908 (1997).

Shimomura, I., Hammer, R. E., Ikemoto, S., Brown, M. S. & Goldstein, J. L. Природата 401, 73–76 (1999).

Гаврилова, О. и др. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ 96, 14623–14628 (1999).

Montague, C. T. et al. Природата 387, 903–908 (1997).

Strobel, A., Issad, T., Camoin, L., Ozata, M. & Strosberg, A. D. Nature Genet. 18., 213–215 (1998).

Farooqi, I. S. et al. N. Engl. J. Med. 341, 879–884 (1999).