Резюме

Въведение: Супресорите на цитокиновата сигнализация (SOCS) са отрицателни регулатори на цитокиновата сигнализация; SOCS3 контролира миелоидната хемопоеза чрез потискане на G-CSF. SOCS3 хаплоинсуфицирането отслабва индуцираното от диетата затлъстяване чрез повишена чувствителност към лептин, като същевременно подобрява инсулиновата резистентност. Установихме SOCS3 условни нокаутиращи (KO) мишки, за да изясним как диетите с високо съдържание на мазнини (HFD) влияят върху възпалението и затлъстяването при пълен дефицит на SOCS3.

socs3

Методи: Ембрионалната леталност на пълния дефицит на SOCS3 е преодоляна с помощта на условен алел Socs3, инактивиран от тамоксифен (TAM) -индуцируема кре-рекомбиназа със SOCS3 fl/fl Rosa26-CreERT2 T/+ мишки. Те са били хранени с HFD (60 kcal% мазнини) или контролна чау (10 kcal% мазнина), започвайки на 4-седмична възраст, а TAM или приложение на носител е било направено на 8 седмици.

Резултати: Въпреки че инсулиновата резистентност се подобри и затлъстяването и затлъстяването на черния дроб не бяха потвърдени при SOCS3-KO с HFD (S3HFD), групата S3HFD изглеждаше умираща около ден 30 след TAM от системно възпаление; средната им преживяемост е 62,5 дни след TAM. Други групи не изглеждаха умиращи. Значителна гранулопоеза се наблюдава и при S3HFD (брой неутрофили в периферната кръв 29301 ± 20581/mm 3). Тази миелоидна хематопоеза е възникнала в далака, а не в костния мозък. S3HFD показва прогресия на различни гранулоцити от прогениторни клетки (c-kit int∼high Ly6G -) до зрели гранулоцити (c-kit - Ly6G +). Хемопоетичната инфилтрация е потвърдена в черния дроб при S3HFD с гранулоцити, моноцити и макрофаги. Гените, свързани с възпалението (IL-1β и Caspase1), са били повишени в черния дроб на 65-ия ден след TAM при S3HFD.

Заключение: Дефицитът на SOCS3 показва миелоидна пролиферация при HFD без затлъстяване и затлъстяване. SOCS3-KO може да помогне за изясняване на специфичния механизъм на миелоидна пролиферация и инвазия при HFD-индуцирано възпаление.

Разкриване К. Чо: Нито един. Т. Ушики: Нито един. Х. Ишигуро: Нито един. Т. Катагири: Нито един. Т. Сувабе: Нито един. Х. Хирай: Нито един. Ю. Накагава: Нито един. М. Масуко: Нито един. У. Александър: Нито един. Х. Шимано: Нито един. Х. Соне: Подкрепа за научни изследвания; Аз; Astellas Pharma Inc., Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Daiichi Sankyo Company, Limited, Kowa Pharmaceutical Europe Co. Ltd., Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Novo Nordisk Inc., Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Taisho Pharmaceutical Ко ООД, Takeda Pharmaceutical Company Limited, Teijin Pharma Limited.