Мъжете със затлъстяване, метаболитен синдром и диабет тип 2 имат нисък общ и свободен тестостерон и глобулин, свързващ половите хормони (SHBG). Обратно, наличието на нисък тестостерон и/или SHBG предсказва развитието на метаболитен синдром и диабет тип 2. Висцералното затлъстяване, налично при мъже с нисък тестостерон, метаболитен синдром и/или диабет тип 2, действа чрез провъзпалителни фактори. Тези възпалителни маркери допринасят за съдова ендотелна дисфункция с неблагоприятни последици като повишен риск от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и еректилна дисфункция. Този преглед се фокусира върху многопосочното въздействие на ниския тестостерон, свързано със затлъстяването и метаболитния синдром и неговите ефекти върху еректилната дисфункция и риска от ССЗ при мъже с диабет тип 2. Винаги, когато е възможно в този преглед, ще цитираме скорошни доклади (след 2005 г.) и мета-анализи.

свързан

Епидемиологични изследвания на нисък тестостерон, затлъстяване, метаболитен статус и еректилна дисфункция

Епидемиологичните проучвания поддържат двупосочна връзка между серумния тестостерон и затлъстяването, както и между тестостерона и метаболитния синдром. Ниският серумен общ тестостерон предсказва развитието на централно затлъстяване и натрупване на интраабдоминални мазнини (1–3). Също така, ниските нива на общ и свободен тестостерон и SHBG са свързани с повишен риск от развитие на метаболитен синдром, независимо от възрастта и затлъстяването (1–3). Намаляването на серумните нива на Т при възрастни мъже с рак на простатата, лекувани с андрогенна депривационна терапия, увеличава телесната мастна маса (4). Обратно, високият ИТМ, централната адипозия и метаболитният синдром са свързани и предсказват ниски серумни общи и в по-малка степен нива на свободен тестостерон и SHBG (1–3,5). Тъй като затлъстяването потиска SHBG и в резултат на това общите концентрации на тестостерон, промените в SHBG объркват връзката между тестостерона и затлъстяването.

Редица епидемиологични проучвания подкрепят асоциациите на затлъстяването (13,14), метаболитния синдром (15,16), диабет тип 2 (17) и нисък серумен тестостерон (18) със сексуална дисфункция, включително еректилна дисфункция (ED) (19) . Тези проучвания подчертават сложните често многопосочни връзки между затлъстяването, метаболитния статус, ниския тестостерон и ЕД при мъжете.

Патобиология на ниския тестостерон при диабет тип 2 и неговото въздействие върху сексуалната дисфункция и риска от ССЗ

Сложни многопосочни взаимодействия между тестостерон и затлъстяване, метаболитен синдром и диабет тип 2, медиирани от цитокини и адипокини, водещи до съпътстващи заболявания като ED и повишен риск от ССЗ. FFA, свободни мастни киселини; GnRH, гонадотропин-освобождаващ хормон; LH, лутеинизиращ хормон; PAI-1, инхибитор на активатора на плазминоген-1.

Ароматазата, ензимът, който превръща тестостерона в естрадиол, се намира главно в мастната тъкан. Затлъстяването е свързано с повишен естроген при мъжете, активиращ хипоталамусните естрогенни рецептори, предизвикващи инхибиране на оста хипоталамус-хипофиза-гонада. Лечението с инхибитори на ароматазата обръща хипогонадотропния хипогонадизъм, свързан със затлъстяването (22). Мъжете със затлъстяване и инсулинова резистентност показват отслабена реакция на клетките на Leydig към екзогенна стимулация с гонадотропин (23).

Има данни, подкрепящи пряката роля на тестостерона в инсулиновата чувствителност. Острото отнемане на тестостерон при хипогонадни мъже за 2 седмици намалява инсулиновата чувствителност без видими промени в телесния състав, което предполага, че половите стероиди директно модулират инсулиновата чувствителност (24). Други съобщават, че нормализирането на нивата на тестостерон при по-възрастните мъже е имало благоприятни ефекти върху телесния състав, което може да подобри чувствителността към инсулин, но не и ефектите върху метаболизма на триглицеридите след хранене (25). Наскоро беше демонстрирано, използвайки проучвания на глюкозни скоби, че взаимодействието между инсулиновата чувствителност, триглицеридите и половите стероиди е почти незабавно и не се улеснява от промени в телесния състав. Едновременно с това повишаването на тестостерона и намаляването на нивата на естрадиол за 1 седмица при млади мъже подобри манипулирането с постпрандиалния триглицерид, освобождаването на инсулинотропния полипептид (GIP) след глюкоза и инсулиновата чувствителност (26). Тези проучвания показват, че взаимодействията между ниско тестостерон и висцерално затлъстяване, действащи чрез възпалителни агенти (фиг. 1), водят до инсулинова резистентност и съдова ендотелна дисфункция, които са потенциални причинни фактори за повишено ССЗ и ЕД (20).

Сексуална дисфункция и нисък тестостерон при диабет тип 2

В базата данни на Европейското проучване на мъжкото стареене на 3 369 мъже на възраст между 40 и 79 години, три сексуални симптома (лоша сутрешна ерекция, ниско сексуално желание и ЕД) имат синдромна връзка с намалени нива на тестостерон (18). Нещо повече, в Европейското проучване за стареене на мъжете ниският серумен тестостерон е по-често при мъже със съпътстващи заболявания като затлъстяване, метаболитен синдром и диабет тип 2. В проучвания от клиники за диабет общите, бионаличните и свободните нива на тестостерон са ниски при мъжете с диабет тип 2 (31). Когато сравняват нивата на тестостерон при мъже със и без ЕД и диабет тип 2, тези изследователи установяват значително по-нисък серумен бионаличен тестостерон (P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Ниският тестостерон е свързан с повишена смъртност при възрастни мъже

В интервенционни проучвания върху малък брой пациенти, прилагането на тестостерон е причинило дилатация на коронарните артерии, намалена миокардна исхемия и подобрена стенокардия по време на стрес тестове (48,49). Други предполагат, че тестостеронът може да подобри хроничната сърдечна недостатъчност (50,51). В скорошно проучване, Тестостеронът при по-възрастни мъже с ограничения на мобилността (TOM), възрастните мъже са имали множество съпътстващи заболявания, включително затлъстяване, хипертония, диабет и хиперлипидемия, прилагането на относително високи дози трансдермален тестостеронов гел е свързано със значително по-високи честоти на ССЗ отколкото при пациенти, лекувани с плацебо гел (52). Увеличение на честотата на ССЗ не се наблюдава в друго проучване на крехки възрастни мъже, лекувани с по-ниски дози трансдермален тестостеронов гел в сравнение с плацебо-лекуваните мъже (53). Неблагоприятните ССЗ в проучването TOM предполагат, че мониторингът на сърдечно-съдовите нежелани събития е от съществено значение при тестостероново интервенционно проучване при по-възрастни мъже със или без диабет тип 2 и се нуждаем от по-добро разбиране на ефектите на тестостерона върху коагулацията.

Клинични проучвания за заместване на тестостерон при мъже със затлъстяване, метаболитен синдром, диабет тип 2 и ниски концентрации на тестостерон

Основната цел на заместителната терапия с тестостерон е повишаване на серумните концентрации на тестостерон до физиологични концентрации с цел разрешаване на симптомите и биологичните последици от хипогонадизма. Появата на нови начини на доставка на тестостерон, като трансдермални тестостеронови гелове и депо интрамускулни инжекции на тестостерон ундеканоат, направи възможно физиологично заместване. Заместването на тестостерон при хипогонаден човек с диабет тип 2 и/или метаболитен синдром трябва да има за цел да има благоприятни ефекти върху множество резултати, включително сексуалното здраве; общо благосъстояние; състав на тялото; и намаляване на рисковите фактори за ССЗ, включително централно затлъстяване, гликемичен контрол и атерогенен липиден профил.

Данните от няколко проучвания (Таблица 2) показват, че тестостеронът повишава инсулиновата чувствителност при хипогонадни мъже със и без диабет тип 2. Mårin et al. (54) са първите, които съобщават, че тестостеронът подобрява инсулиновата чувствителност, оценена чрез проучвания с еугликемична скоба при затлъстели мъже, като същевременно намалява централната адипозия. Съвсем наскоро, рандомизирано двойно-сляпо кръстосано проучване показа значително намаляване на инсулиновата резистентност при хипогонадни мъже с диабет тип 2 (55). Тази констатация е потвърдена в три допълнителни проучвания при мъже с метаболитен синдром и/или диабет тип 2 (37,56,57). Хипогонадизмът с някое от тези състояния е основният критерий за включване. Субектите не бяха избрани за лош диабетен контрол (Таблица 2). Въпреки това, три проучвания съобщават за намаляване на нивата на HbA1c при мъжете с диабет (37,55,56).

Рандомизирани проучвания за заместване на тестостерон при хипогонадни мъже с метаболитен синдром или диабет тип 2

Инсулиновата резистентност често се появява при хронична сърдечна недостатъчност и е доказано, че се подобрява с заместителна терапия с тестостерон (58). Както беше обсъдено по-горе, механизмите, чрез които тестостеронът подобрява инсулиновата чувствителност, са многофакторни и вероятно се дължат на комбинация от тестостеронови ефекти върху черния дроб, мускулите и мастната тъкан и чрез намаляване на производството на възпалителни цитокини (напр. TNF-α, IL- 1β и IL-6), които причиняват инсулинова резистентност (фиг. 1) (59).

Настоящи доказателства, макар и от предимно малки проучвания, показват някои благоприятни ефекти на тестостерона върху важни рискови фактори за ССЗ, които включват инсулинова резистентност, гликемичен контрол, липиден профил, централно затлъстяване, телесен състав и възпалително състояние при мъже с хипогонадален тип 2 диабет, както и сексуалното здраве. Нито едно от тези клинични проучвания не съобщава за неблагоприятни ефекти върху кръвното налягане, сърдечно-съдовите събития или смъртността.

Заключения

Благодарности

C.W. получи подкрепа за научни изследвания от GlaxoSmithKline и Repros Therapeutics, получи изследователски материали от Besins Health Care и е консултант на GlaxoSmithKline и Lilly. T.H.J. е консултант на Prostrakan и Bayer-Schering Pharma и е получил изследователска подкрепа и хонорар на лекции от Bayer-Schering Pharma. Р.С.С. е консултант на Abbott (Solvay), Clarus Therapeutics, Endo Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Lilly и Repros Therapeutics и е получил изследователска подкрепа от Lilly, Repros и Clarus Therapeutics. G.C. е консултант на Abbott (Solvay), Endo (Indevus) и GlaxoSmithKline; е получил подкрепа за научни изследвания от Abbott (Solvay) и Repros Therapeutics; и е в списъка на говорителите за Abbott (Solvay). Не са докладвани други потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

C.W.написва раздели на ръкописа, преглежда и ревизира черновите и редактира окончателния ръкопис. G.J., T.H.J., A.M.M., A.N. и M.A.P. пише раздели на ръкописа и преглежда и ревизира черновите. Р.С.С. пише раздели на ръкописа, преглежда и ревизира черновите и редактира окончателния ръкопис. А.Т. и М.З. пише раздели на ръкописа и преглежда и ревизира черновите. G.C. пише раздели на ръкописа, преглежда и ревизира черновите и редактира окончателния ръкопис.

Авторите благодарят на Международното общество за здраве на мъжете за организирането на среща с дискусии относно значението на дефицита на тестостерон при затлъстяване, метаболитен синдром и диабет тип 2. Авторите основават този преглед на дискусиите.