Влезте с вашето потребителско име и парола

Главно меню

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 83, брой 1
  • Последни постижения в генетиката на тежкото детско затлъстяване
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали
  1. I Садаф Фаруки,
  2. Стивън О'Рахили
  1. Университетски отдели по медицина и клинична биохимия, каре 157, болница Addenbrooke, Cambridge CB2 2QQ, Великобритания
  1. Д-р Farooqi имейл: ifarooqihgmp.mrc.ac.uk

Резюме

Детското затлъстяване се превръща в глобална епидемия. Двойни проучвания предполагат наследственост на мастната маса и са установени нарушения на енергийния баланс, възникващи от генетични дефекти. През последните три години бяха характеризирани пет единични генни заболявания, водещи до затлъстяване в началото. Откриването на тези генетични дефекти има биологични и клинични последици, които са по-големи, отколкото рядкостта на отделните заболявания може да предполага.

генетиката

Статистика от Altmetric.com

През 10-те години между Националното проучване за здравни и хранителни изследвания (NHANES) II (1976–1980) и NHANES III (1988–1991) разпространението на наднорменото тегло в САЩ въз основа на индекса на телесна маса, коригиран за възрастта и пола, се е увеличило с приблизително 40% (до 11% във възрастовата група 6–11 години) .4 Нарастващото разпространение на затлъстяването може да се обясни отчасти с промените в нашата среда през последните 30 години, по-специално неограниченото предлагане на удобна, много вкусна, енергийна енергия плътни храни, съчетани с начин на живот, типичен за ниска физическа активност. Затлъстяването обаче представлява архетипното комплексно многофакторно заболяване и възниква в резултат на поведенчески, екологични и генетични фактори, които могат да повлияят на индивидуалните реакции на диетата и физическата активност.

Доказателства за генетично влияние

Изследванията на близнаци предполагат наследственост на мастната маса (част от коригираната с възрастта фенотипична вариация, отчетена от генетични фактори) между 40% и 70% с конкордант от 0,7-0,9 между монозиготни близнаци в сравнение с 0,35-0,45 между дизиготни близнаци.5 6 Докато тези асоциации отчасти могат да бъдат обяснени чрез споделяне на една и съща детска среда, редица проучвания описват по-тясна връзка между тежестта на осиновените и техните биологични родители, а не техните осиновители.7 Тези генетични влияния не се ограничават до крайностите на затлъстяване, но упражняват своя ефект в целия диапазон на телесно тегло и са в съответствие с полигенното наследяване на мастната маса.

КОЙ ГЕНИ?

Редица семейства с редки синдроми на плейотропно затлъстяване са проучени чрез анализ на връзките и са картографирани хромозомни локуси за синдром на Коен, 8 синдром на Alström, 9 и поне четири за синдром на Bardet-Biedl10-12, въпреки че точните молекулярни дефекти са все още не е известно. Неотдавнашните проучвания на генетични синдроми на затлъстяване при гризачи обаче предоставят няколко нови прозрения за молекулите, които могат да участват в енергийната хомеостаза. Едногенните затлъстявания на гризачи представляват сложни примеси от ключовите механизми, които участват в развитието на затлъстял фенотип, а именно увеличаване на енергийния прием, относително намаляване на енергийните разходи или преференциално разделяне на погълнатата енергия към съхранението на мазнини. През последните две години ние и други започнахме да идентифицираме човешките нарушения на енергийния баланс, които възникват от генетични дефекти в тези или подобни молекули. Тези мутации често водят до болестно затлъстяване в детска възраст, без развитие на плейотропни характеристики, характерни за признатите синдроми на детското затлъстяване.

Лептин и лептиновият рецептор

Силно затлъстелите ob/ob мишки, описани за пръв път от Ingalls и сътр. През 1950 г., 13 наследяват ранното си затлъстяване в автозомно-рецесивен модел и тежат три пъти повече от нормалните мишки по зрялост. Намаляването на термогенезата е най-ранният видим дефект; хиперфагия се наблюдава след отбиване, последвано от развитие на тежко затлъстяване, причинено от преференциалното отлагане на мазнини. Хиперинсулинемията, хипергликемия на гладно, безплодие, дисфункция на щитовидната жлеза, забавен линеен растеж и нисък симпатиков тонус на мишките obob/ob се споделят от друг щам на силно затлъстели мишки, db/db. През 1994 г. Friedman и колеги клонират и характеризират ob гена, който се експресира предимно в бяла мастна тъкан и кодира 167 аминокиселинния секретиран протеин, лептин.14. OB транскриптът е мутант и в двата щама на ob/ob мишки, които имат липса на лептин като резултат. Прилагането на рекомбинантен лептин напълно обръща техните фенотипични аномалии, 15-17, но няма ефект на мишки indb/db, които съдържат мутация в цитоплазмения домейн на лептиновия рецептор, 18 обилно експресиран в хипоталамуса.

Вроден дефицит на лептин на човека

Впоследствие Strobel и негови колеги описват турско семейство, при което при трима силно затлъстели братя и сестри е установено, че имат недостиг на лептин поради мисенс мутация в лептиновия ген. да бъде хомозиготен за мутация в място на донор на снаждане на лептиновия рецептор, което води до загуба на трансмембранния и цитоплазмения домейн поради пропускане на екзон.22 Има редица прилики с пациентите с недостиг на лептин. Тези сестри също са родени с нормално тегло при раждане и показват бързо наддаване на тегло през първите няколко месеца от живота, с тежка хиперфагия и агресивно поведение, когато им се отказва храна. Базалната температура и скоростта на метаболизма в покой бяха нормални. За разлика от това, те имат леко забавяне на растежа в ранното детство с нарушена базална и стимулирана секреция на растежен хормон и намалена концентрация на инсулин като растежен фактор 1 (IGF-1) и IGF-BP3. Има данни за хипоталамусен хипотиреоидизъм, въпреки че както при пациентите с дефицит на лептин, концентрациите на кортизол са нормални и те са нормогликемични с леко повишени плазмени инсулини.

Трябва да се отбележи, че двамата възрастни турци с дефицит на лептин и сестрите с мутации в лептиновия рецептор не са претърпели пубертетно развитие с биохимични характеристики на хипогонадотропния хипогонадизъм. При по-възрастните от нашите двама пациенти (9-годишно момиче) е трудно да се потвърди хипогонадотропният хипогонадизъм, тъй като тя е клинично предпубертетна, но дете с костна възраст от 12,5 години обикновено би започнало да развива някои вторични сексуални характеристики. Докато костната възраст често е напреднала при деца със затлъстяване, рядко се съобщава за напредък над три години.23 В този случай напредналата костна възраст не може да се отдаде на прекомерна и/или преждевременна секреция на надбъбречни или яйчникови полови стероиди като тяхната плазма концентрациите са ниски и физиологичната основа за това не е ясна.

Морбидното затлъстяване е наследено по автозомно-рецесивен модел както в семействата на лептин, така и в рецепторите за лептин, а отсъствието на морбидно затлъстяване и нормално полово съзряване при родителите на хетерозиготи показва, че липсата на един нормален алел не влияе значително върху регулирането на теглото или невроендокринната функция.

POMC и пътя на меланокортина

Заключения

През последните три години бяха характеризирани пет единични генни нарушения, водещи до затлъстяване в началото. Две от тях, лептиновият рецептор и PC1, са ограничени до единични семейства. Описани са три семейства с мутации в POMC или лептин. Мутациите в MC4R изглежда са по-честа причина за затлъстяване, може би защото хетерозиготите са клинично засегнати и следователно се изисква само едно мутационно събитие. Освен това мутациите в лептина, лептиновия рецептор и PCI оказват неблагоприятно въздействие върху репродукцията и поради това се очаква да бъдат бързо развъждани. По същия начин дефицитът на POMC е фатален, ако е неразпознат поради дълбок дефицит на кортизол. За разлика от това дефицитът на MCR4 изглежда причинява относително „чист“ синдром на затлъстяването без нарушение на ранната жизнеспособност или репродуктивната функция.

Послепис

Авторите приветстват запитванията относно биохимични и генетични изследвания на пациенти с тежко затлъстяване в началото. Критериите за включване в тези проучвания са ИТМ> 4 SD над възрастовата средна стойност3 и поява на затлъстяване преди 10-годишна възраст.