Роли Концептуализация, формален анализ, методология, надзор, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

предписване

Отделение за женско и детско здраве, Университет в Ливърпул, Ливърпул, Великобритания

Роли Концептуализация, формален анализ, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

Отделение за изследване на педиатрични лекарства, Детска болница Alder Hey, Ливърпул, Обединеното кралство, Изследователски отдел, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust Liverpool, Великобритания

Роли Формален анализ, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

Отдел за изследване на партньорството, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust Liverpool, Великобритания

Роли Куриране на данни, формален анализ, писане - преглед и редактиране

Отдел за изследване на партньорството, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust Liverpool, Великобритания

Роли Куриране на данни, формален анализ, валидиране, писане - преглед и редактиране

Отдел по биохимия, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust, Ливърпул, Великобритания

Роли Куриране на данни, формален анализ, писане - преглед и редактиране

Отдел за изследване на партньорството, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust Liverpool, Великобритания

Роли Концептуализация, администриране на проекти, надзор, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

Отделение за изследване на педиатрични лекарства, Детска болница Alder Hey, Ливърпул, Обединеното кралство, Изследователски отдел, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust Liverpool, Великобритания

Роли Концептуализация, формален анализ, методология, администриране на проекти, надзор, валидиране, писане - оригинален проект, писане - преглед и редактиране

Партньорски отдел по ендокринология, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust, Ливърпул, Великобритания

  • Даниел Б. Хокут,
  • Дженифър Белис,
  • Виктория Прайс,
  • Ан Повал,
  • Пол Нюланд,
  • Пол Ричардсън,
  • Матю Пик,
  • Джо Блеър

Фигури

Резюме

Заден план

Лечението с рекомбинантен човешки растежен хормон (rhGH) при деца обикновено се предписва, като се използва действителното телесно тегло. Това може да доведе до неподходящо високи дози при деца със затлъстяване.

Методи

Ретроспективен одит на всички педиатрични пациенти, лекувани с rhGH 2010–14 във висша педиатрична болница във Великобритания. Промяната във височината на SDS и IGF-I SDS през първата година от лечението беше стратифицирана от първоначалния BMI SDS в смесена кохорта и подгрупа от пациенти с дефицит на GH (GHD). Алтернативните дози за тези ИТМ SDS ≥2,0 (Затлъстяване) са изчислени, като се използват BSA, IBW и LBW.

Резултати

354 пациенти (133 жени) са получили rhGH, включително 213 (60,2%) с GHD. Затлъстяването е налице при 40 пациенти (11,3%) от неизбраната кохорта и 32 (15,0%) от GHD кохортата. За пациенти с GHD нарастването на височината на SDS е пряко свързано с BMI SDS, с изключение на пациентите със затлъстяване (p 2), изчислено с помощта на уравнението на Бойд [19]. IGF-1 SDS са получени от данни, съобщени от Elminger et al [20].

IGF-I анализ

IGF-1 се измерва с помощта на Siemens Immulite 2000, като се използват реагенти, доставени от Siemens Healthcare Diagnostic products Ltd, Великобритания. Изследването е твърдофазна, ензимно-белязана хемилуминесцентна имунометрична проба. Ефективността на анализа се проследява с помощта на вътрешен контрол на качеството и между- и вътрешно-аналитичният коефициент на вариация за анализа е по-малък от 8%.

Сравнение на клиничните резултати за тези с различни ИТМ SDS в началото на лечението

Пациентите са стратифицирани според BMI SDS: ≤-2.0, -1.99 до -1.01, -1.0 до 1.0, 1.01 до 1.99 и ≥2.0. Затлъстяването се определя като ИТМ SDS ≥2,0.

За да се изследва връзката между предписването на TBW и отговора на лечението, бяха изследвани данни от първата година на лечението. В тази единица, след първата година от лечението, дозите на rhGH се коригират в рамките на разрешения обхват на дозиране, в зависимост от реакцията на растеж и нивата на IGF-1, с намерението да се поддържат нивата на IGF-I в рамките на нормалното. За да се установят дозите на rhGH, след коригиране на дозата и последиците от разходите за всякакви промени в практиката на предписване, беше използван и подход на напречно сечение, използвайки данни от всички пациенти, получаващи rhGH през октомври 2014.

За всеки пациент с BMI SDS BMI-SDS ≥2,0, първоначалната доза GH (mg/ден) се разделя на техните TBW (kg), за да се получи „предвидена доза mg/kg“. След това тази доза се умножава по a) IBW (kg) и b) LBW (kg), за да се изчисли дозата mg/ден въз основа на тези мерки за телесния размер. За всички включени пациенти „предвидената доза mg/kg“ се преобразува в „предвидена доза mg/m 2“, като се използва формула за преобразуване [21], която изисква дозата mg/kg/седмица на пациента, TBW (kg) и BSA ( м 2).

Дозите TBW, IBW и LBW mg/дневно се умножават по 365, за да се получи доза (mg/година) за всеки пациент. Впоследствие дозата от mg/година се умножава по единична цена за различните марки растежен хормон, за да се дадат годишните разходи за лечение за всеки пациент въз основа на всеки от трите различни параметъра (BSA, TBW, IBW и LBW). Тези разходи са единичните разходи за 1 mg от всяка от марките хормон на растежа, налични във Великобритания, съгласно Британската национална формула за деца 2014/15 [22].

Статистика

Статистическите данни бяха изготвени с помощта на Microsoft Excel 2013.

Резултати

1-ва рецепта на rhGH

Между 2010 и 2014 г. на 354 пациенти (133 жени и 221 мъже) е предписан rhGH за първи път. Демографията на пациентите и показанията за лечение са показани в таблица 1, с допълнителни анонимизирани данни (таблица S1). Четиридесет (11,3%) пациенти от неизбраната кохорта са били със затлъстяване (BMI-SDS ≥2,0) в началото на лечението, включващо 21 момчета и 19 момичета. От кохортата на GHD 32 (15,0%) са били със затлъстяване в началото на лечението.

Височината на SDS е документирана за всички пациенти една година след началото на лечението с rhGH. IGF-1 SDS е документиран при 279 пациенти (78,8%), включително 182 (85,4%) от тези с диагноза GHD. Пациентите с липсващи данни за IGF-1 SDS една година след началото на лечението са разпределени равномерно в категориите BMI-SDS. В цялата кохорта бяха достъпни оценими данни за промяна в IGF-1 SDS, както следва: ≤-2.0 n = 17 (77.2%); -1.01 до -1.99 n = 42 (80.8%); 1,0 до -1,0 n = 138 (79,3%); 1,99 до 1,01 п = 50 (75,8%); ≥2,0 n = 32 (80,09%). Средната височина на SDS и IGF-1 SDS в началото на лечението са показани в Таблица 2.

Децата в категорията с най-нисък BMI-SDS (≤-2.0) са били по-ниски при започване на лечението, отколкото тези деца с по-високи BMI-SDS резултати, както в неизбраната кохорта, така и в подгрупата на GHD (p Фиг. 1.

О: Промяна в височината на SDS за неселектирана група пациенти, получаващи rhGH след една година лечение срещу BMI-SDS при започване на предписване. Промяна в растежа p = 0,041 (ANOVA) B: Промяна в височината на SDS за пациенти с дефицит на растежен хормон и получаващи rhGH след една година лечение срещу BMI-SDS при започване на предписване. Промяна в растежа p = 0,005 (ANOVA) C: Промяна в IGF-1-SDS след една година лечение срещу BMI-SDS при първоначално предписване на rhGH за неизбрана група пациенти. Промяна в IGF-1 p Таблица 3. Характеристики на пациентите BMI-SDS ≥2.0, лекувани с растежен хормон през октомври 2014 г.

За пациенти, чийто ИТМ-SDS ≥2,0, както се очаква, средната дневна доза на rhGH се намалява, когато дозата се изчислява с използване на IBW или LBW вместо TBW както за мъже, така и за жени. Намаляването на дозата е най-голямо, когато дозата се изчислява с помощта на IBW.

В нашия център биха се постигнали значителни годишни икономии на разходи, ако дозите на rhGH се изчисляват, използвайки IBW или LBW вместо TBW за пациенти със затлъстяване. Показани са процентни икономии на разходи за пациенти с TBW> IBW и пациенти със затлъстяване, както и реално спестяване на разходи за марка (ако 100% от пациентите използват тази марка) са показани в таблица 4.

Дискусия

Демонстрирахме, че нарастването на височината на SDS и IGF-1 SDS през първата година от лечението с rhGH е свързано с BMI-SDS в началото на лечението както при неизбрана кохорта от деца, лекувани с rhGH, така и при тези с GHD. И в двете групи промяната във височината на SDS изглежда показва „ефект на тавана“, при който не се постига допълнителна височина, въпреки че дозата, получена от TBW, е по-висока. Имаше обаче и предложение за намалено нарастване на ръста при деца с GHD, които имат най-ниския ИТМ-SDS. Различен модел е показан при промени в IGF-1 SDS, където дозите за тези с BMI-SDS> 1,0, и по-специално ≥ 2,0, са свързани с по-голямо увеличение на IGF-1 SDS една година след началото на лечението с rhGH за както неизбраната кохорта, така и тези с GHD. В сравнение с деца с ИТМ-SDS между -1,0 до +1,0, тези с ИТМ-SDS ≥2,0 имат поне 80% по-голямо увеличение на IGF-1 SDS. Това са първите данни, за които сме наясно, за да определим количествено диференцирания ефект на затлъстяването върху ефикасността и неблагоприятните ефекти при популация и предполага, че трябва да бъдат проучени алтернативни стратегии за дозиране за rhGH.

Данните от напречното сечение показват, че значителна част от децата, лекувани с rhGH в този център, са със затлъстяване. Това може да се очаква, когато нивата на затлъстяване са високи във фоновата популация и когато някои диагнози са свързани с повишен риск от наднормено тегло и затлъстяване, по-специално тези със синдром на Прадер Уили, момичета със синдром на Търнър и тези лезии, засягащи структурите на средната линия на мозъка.

Предишно проучване сравнява ефективността на разходите за предписване на rhGH. Той сравнява дозирането въз основа на BSA с режим на дозиране, базиран на TBW, при момичета със синдром на Търнър и установява, че режимът, базиран на BSA, е по-рентабилен и потенциално толкова ефективен, колкото режимът, основан на TBW [15]. Интересното е, че дозите rhGH на базата на BSA не се различават значително от дозите rhGH на база TBW при тези с BMI-SDS ≥2,0 в тази кохорта.

Има и предишна публикация [21], отнасяща се до реакция на растеж към лечение с rhGH към ИТМ, отчетена е обратна връзка между ИТМ и реакция на растеж през първата година, за разлика от нашите данни, в които обратното е вярно. Авторите на тази статия коментират, че това вероятно ще отразява по-голямата възраст на пациентите в най-тежката кохорта, тъй като реакцията на растежа е свързана с възрастта в началото на лечението. Освен това, когато децата стават по-тежки, практиката на клиницистите да предписват GH на тази популация е да използват дози, получени от BSA, а не от mg/kg/ден, което води до по-ниска доза rhGH на kg, отколкото при по-леките пациенти. В нашата популация от пациенти е използван последователен подход към предписването в обхвата на ИТМ, което ни позволява да наблюдаваме ефекта на ИТМ по-ясно. Нашите данни, свързани с отговора на растежа, са допълнително подсилени от връзката между IGF-I SDS и BMI.

Лечението с rhGH има дълъг и успокояващ опит в безопасността. Увеличение на смъртността при възрастни, лекувани с GH през детството, е съобщено от някои изследователи [23], но не и при други [24]. Независимо от това, връзка между нивата на IGF-1 в горния диапазон при нормални популации е свързана с увеличаване на някои често срещани видове рак и следователно има смисъл да се сведе до минимум рискът пациентите, лекувани с GH, да бъдат изложени на неправомерно високи нива на IGF-1 [25 ], позиция, повторена от неотдавнашния международен семинар за безопасност на хормона на растежа [9]. Възможно е всякакви допълнителни рискове, на които могат да бъдат изложени деца със затлъстяване, поради относително по-високите дози rhGH, които получават, да бъдат прикрити от отличния рекорд за безопасност при деца с наднормено тегло.

Забелязано е, че промени в оста GH-IGF-1 се наблюдават при затлъстели деца, което увеличава тяхната чувствителност към GH и нивата на свободен IGF-I (9-11). Важно е да се отбележи, че стандартните лабораторни методи измерват общия, а не безплатния IGF-1. Предвид промените, които настъпват в оста GH-IGF-1 при затлъстели деца, истинската величина на ефекта от дозирането, основано на TBW, върху IGF-I при затлъстели деца ще бъде разкрита само чрез измерване на свободен IGF-1.

Известно е, че редица фактори влияят върху отговора на растежа към лечението с растежен хормон, включително възраст в началото на лечението, генетичен потенциал за височина, височина в началото на лечението и пик на растежен хормон при тест за стимулиране на растежен хормон [26]. Вероятно генетичните детерминанти на чувствителността на растежния хормон също влияят върху реакцията на растежа. В нашата неизбрана кохорта от пациенти има многобройни диагнози, които могат да повлияят на отговора на лечението с rhGH. Официалните проучвания за отговор на дозата ясно описват връзката между увеличаването на височината и дозата на растежния хормон [27, 28], а тестовете за генериране на високи и ниски дози IGF-I също свързват дозата на GH с нарастването на IGF-I [29]. По-голямото тегло и по-високата доза хормон на растежа са определени като предиктори на първата година растежен отговор при предишни кохорти пациенти [26]. Спекулираме, че относително по-високите дози GH, използвани за лечение на пациенти със затлъстяване в тази кохорта, са причина за по-голямото нарастване на височината и IGF-I SDS.

Съобщава се за променена биоактивност на IGF-I при пациенти в юношеска възраст със синдром на Prader-Willi, състояние, често свързано със затлъстяване, по време на лечение с растежен хормон [30]. При тези пациенти концентрациите на IGF-I често се повишават над нормалните граници по време на лечението с растежен хормон, което води до опасения относно безопасността на лечението. Неотдавнашно проучване обаче показа, че биоактивността на IGF-I е намалена, тъй като по-голям дял от IGF-I циркулира, свързан с троичния комплекс, в сравнение със здрави контролни субекти. Към днешна дата не е известно дали тази промяна в свързването на IGF-I е характеристика на затлъстяването или синдрома на Prader Willi, но трябва да се отбележи, че кохортата от пациенти, докладвани в това проучване, не са били със затлъстяване (среден BMI SDS 1.2, междуквартилен диапазон 0,2 –1,7). Освен това, при анализ на множествена регресия, биоактивността на IGF-I не е свързана с ИТМ SDS по време на вземане на проби. Независимо от това, това е интересно явление, което трябва да се изследва при пациенти със затлъстяване, лекувани с GH за други показания.

Нашите данни повдигат конкретния въпрос дали настоящата стратегия за предписване на rhGH според TBW е подходяща и може ли да се постигне еквивалентен растеж (и подобрена безопасност) с по-ниски дози, изчислени с помощта на LBW или IBW? Нашето мнение е, че целта на лечението с rhGH трябва да бъде постигане на крайна височина за възрастни (FAH), която е възможно най-близка до целевата височина (изчислена от родителските височини), а не просто постигане на възможно най-голям FAH. Следователно, докато по-ниските дози rhGH, които биха били предписани от дози, изчислени от мерки за телесен размер, различни от TBW, могат да бъдат свързани със умерено намаляване на FAH, това може да бъде приемливо, ако FAH остава в целевия диапазон. Сега този въпрос трябва да бъде разгледан в внимателно проектирано клинично изпитване.

В допълнение, той подчертава как наличието на затлъстяване може да промени ползата: рисков профил на лекарството, ако дозирането се предприеме, използвайки стандартната система mg/kg, и може да има по-добри алтернативи, които биха могли да се използват вместо това [16]. rhGH е необичаен с това, че има малко други лекарства, при които както предвидената терапевтична печалба, така и основният неблагоприятен ефект могат да бъдат измерени по специфичен начин. Това обаче представлява възможност за подобряване на дозирането

Ограничение на тази работа е, че това е едноцентрово проучване с ограничен брой и нашите данни може да не са обобщими. Изчисленията на разходите се основават на стандартните цени в Обединеното кралство и ще варират в международен план, но са достатъчно показателни за нашите предположения за моделиране на разходите.

По-нататъшните изследвания трябва да се съсредоточат върху потвърждаването на тези констатации в други центрове, за да се демонстрира тяхната обобщеност и потенциалът за спестяване на разходи за цялата NHS. Впоследствие трябва да се предприеме рандомизирано контролирано проучване, сравняващо пациенти, лекувани с GH в дози, изчислени чрез различни измервания на телесната маса. Това проучване трябва да сравнява клиничните резултати за пациентите при различните режими, за да се определи оптимална безопасност, клинична и разходна ефективност.

Заключение

Повишаването на височината и IGF-I SDS е свързано с BMI-SDS при започване на терапия с rhGH и може да бъде свързано с относително по-високите дози rhGH, предписани на деца със затлъстяване. Допълнително увеличение на височината не се постига при по-високи дози, прилагани при деца със затлъстяване. Ако дозирането според IBW или LBW дава подобни реакции на растеж в обхвата на ИТМ, може да е възможно да се намалят потенциалните рискове от високи нива на IGF-I при затлъстели деца, като същевременно се постигне значително спестяване на разходи.