Тони И. Поллин

1 Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета в Мериленд, Балтимор, Мериленд

знаем

2 Програма по генетика и геномна медицина, Катедра по епидемиология и обществено здраве, Медицински факултет на Университета в Мериленд, Балтимор, Мериленд

Майкъл Квартучо

1 Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета в Мериленд, Балтимор, Мериленд

Резюме

Сърдечно-съдовите заболявания, особено коронарната артериална болест (CAD), са водещата причина за смърт в Съединените щати. Дислипидемията, включително повишени нива на липопротеин с ниска плътност (LDL-C) и триглицериди (TG) и липопротеин с ниска плътност на холестерол (HDL-C), е добре установен рисков фактор за ИБС и се влияе както от генетични фактори, така и от фактори на начина на живот включително диетата и хранителните мазнини по-специално. През последните години бяха постигнати основни стъпки за изясняване на генетичната основа за дислипидемия и стремежът да се изясни как генетичните различия влияят върху липидния отговор при диетична намеса продължава. Някои моногенни състояния като фамилна хиперхолестеролемия и ситостеролемия вече имат персонализирани хранителни препоръки. Появиха се някои обещаващи асоциации за повече полигенна дислипидемия, но са необходими по-нататъшни проучвания в големи проучвания с диетични интервенции, улавящи все по-големи количества обясними генетични вариации, преди да могат да бъдат направени препоръки за клиничен превод.

Въведение

Диетичните мазнини като модификатор на ефекта на генетичните полиморфизми върху нивата на липидите

Повечето проучвания, оценяващи взаимодействията между гените и диетите в контекста на липидите, се фокусират върху способността на промените в консумацията на обща мазнина, наситени мазнини и в някои случаи мононенаситени мастни киселини (MUFA) и полиненаситени мастни киселини (PUFA) да модулират връзката между конкретен кандидат гени и липидни нива. Следват обобщения, категоризирани по конкретния липиден фенотип, в който е изследвано взаимодействие.

Триглицериди (TG)

Друго неотдавнашно проучване на гена x на диетата на вариацията на APOE, публикувано тази година, използва дизайн на напречно сечение с изземване на диета при 996 индивиди от Литва не открива значимо взаимодействие на алелите APOE2 и APOE4 с приема на мазнини на базата на честотата на хранене на TG. 19.

ABCG 8, обсъдено по-подробно по-долу в контекста на LDL-C и общия холестерол, кодира половин ATP транспортер, който заедно с продукта ABCG5 ограничава абсорбцията на растителни стероли (PS) от червата и улеснява екскрецията на PS чрез жлъчката. В проучването, докладвано по-долу от Myrie et al (2012), 25 се наблюдава значителен ефект от лечението с растителен стерол от група генотип при сравняване на индивиди, хетерозиготни за мутация на загуба на функция в ABCG8, с техните не-носители по отношение на нивата на TG. Въпреки това, лечението не променя нивата на TG и в двете групи и е установено, че терминът за взаимодействие е резултат от по-високи нива на TG при контролните субекти (вероятно случайно) и не предоставя информация, полезна за използване на генотип за персонализиране на диетичната намеса. 25

Генният клъстер FADS (FADS1, FADS2 и FADS3) както е обсъдено по-долу по отношение на LDL-C и TC, показа доказателства за връзка с нивата на TG през 2006 г. на немски деца, но анализите на диетичното съдържание на гена x ω-3 PUFA на нивата на TG бяха отрицателни. 26 В кохортата на диетата и рака на Malmö, обсъдена също по-долу, тестваният вариант не е свързан нито с TG, нито е модифициран от приема на PUFA върху TG. 27

LDL-холестерол и/или общ холестерол (TC)

АПОЕ, както беше обсъдено по-горе, показа доказателства за взаимодействие с добавка на DHA към диета с високо съдържание на мазнини на нива на TG в проспективно проучване, 18 но нито в проспективното проучване, нито в проучването на напречното сечение на литовците 19 е доказано, че ефектът от приема на мазнини ген x се наблюдава при LDL-C или TC.

Генният клъстер FADS (FADS1, FADS2 и FADS3) кодира сатуразите на мастните киселини и варирането в тях преди е било свързано с нивата на липидите. 5 Известно е, че генните продукти са ключови ензими в превръщането на α-линолова киселина (ALA) и линолова киселина (LA) в PUFA с дълга верига. Следователно, Hellstrand et al 27 проучват дали приемът на дълговерижен ω-3 PUFA (въз основа на диетични въпросници, дневници и интервюта) ще модулира връзката на полиморфизма FADS1 rs174547 с нивата на липидите при 4635 здрави участници в диетата и рака в Малмьо (MDC) кохорта. Те откриха, че алелът rs174547 C е свързан с по-ниски нива на LDL-C като цяло (p = 0,03). Когато участниците бяха стратифицирани в тертилите с дълговерижен ω-3 PUFA прием, вариантът беше свързан с LDL-C по-значително (p = 2 × 10 −4) в ниския и незначително свързан в средния и високия прием на тертилите, което предполага че асоциациите на гените на FADS с нивата на липидите могат да се променят чрез промени в приема на PUFA, 27 но както отбелязват авторите, изискващо репликация в добре задвижвани проучвания с висококачествени диетични данни, за да се информират бъдещи интервенционни стратегии.

Няколко SNP в клъстера FADS, включително rs174547 и пет допълнителни SNP, силно корелирани помежду си, също са проучени за взаимодействия с приема на ω-3 PUFA, както е оценено чрез въпросник за честотата на храната върху липидите през 2006 г. немски деца, участващи в две кохортни проучвания. 26 Както приемането на PUFA, така и вариантите на FADS са свързани с нивата на LDL-C и TC, но не са наблюдавани значителни взаимодействия. Данните не бяха показани за взаимодействията, така че не можеше да се предположи дали има някакво незначително предположение за модификация на генетичната асоциация чрез прием на PUFA, както в кохортата на MDC. 26

PPARG Pro12Ala показа доказателства в RISCK проучване 24 за взаимодействие с P: S съотношение на LDL-C (p = 0,002). Когато се комбинира с генотипа PPARA Leu162Val, се наблюдава взаимодействие, при което индивиди, носещи както алелите Ala12, така и Val162, имат диференцирани LDL-C отговори на диетите HM и LF, с по-висок LDL-C и малък плътен LDL дял в тази генотипна група. Останалите генотипни групи не показват разлики в LDL-C и sdLDL между диетите HM и LF. Взаимодействията са били значими при p = 0,003 и p = 0,012 за LDL-C и sdLDL съответно. 24

KDR кодира рецептора на домейн за вмъкване на киназа, известен също като рецептор на съдов ендотелен растежен фактор-2 (VEGFR2). Yap et al 29 са извършили факторен анализ на диетичните модели на 136 японски индивида и отделно на 179 китайски малайзийски индивида. След това те изследваха трети факторни оценки за западна спрямо японска диета в японската извадка и балансирана диета срещу месо, ориз и юфка в китайската малайзийска проба и генотипизираха един известен вариант на функционално кодиране (rs1870377, Gln472His) и един общоизвестен функционален регулаторен вариант (rs2071559) в двете проби. В японската проба се наблюдава значително взаимодействие между западната диета (T2 + T3 срещу T1) и rs2071559 генотип (TT срещу CC + CT), така че при T1 генотипът TT е свързан с по-нисък LDL-C, докато в T2 + T3, TT генотипът е свързан с по-висок LDL-C (p = 0,016 за взаимодействие). В китайската малайзийска извадка rs1870377 TT срещу AA + AT генотипът е свързан с по-висок LDL-C в най-високата диета на месо/ориз/юфка, но не и в останалите трети (p 29

HDL-холестерол

APOA5, дискутирано в раздела LDL-C като модулатор на диетичен отговор с ниско съдържание на мазнини в изпитания за изгубените лири, също показа доказателства за взаимодействие с HDL-C отговор на диета с високо (40%) мазнини. Алелът rs964184-G е свързан с по-голямо увеличение на HDL-C в диетичната група с високо съдържание на мазнини (p = 0,038), с доказателства за взаимодействие между диета ген при p = 0,006. 28

FADS1 SNP rs174547, както е изследван при 4635 участници в кохортата на MDC 27, както е обсъдено по-горе по отношение на TG, не е свързан с нивата на HDL-C на изходно ниво. Когато обаче се стратифицира от прием на а-линолова киселина/линолова киселина (ALA/LA), се появи взаимодействие, при което описаният по-рано HDL-C понижаващ C алел е граничен (p = 0,07), свързан с по-ниски нива на HDL-C в ниските ALA/LA tertile, но не средните и високите tertiles. 27

CNR1 кодира G-свързан рецептор CB1, компонент на ендоканабиноидната система, който преди това е показал ефекти върху метаболизма на затлъстяването и липопротеините. CNR1 хаплотиповете бяха изследвани в три диетични кохорти за намеса за доказателство за взаимодействие с диети с високо съдържание на мазнини (HF) спрямо диети с ниско съдържание на мазнини (LF), обхващащи общо 590 индивида. 31 Проучване на 411 мъже с нормално тегло на евкалорични диети с 35% (HF) срещу 20% (LF) мазнини дава скромни доказателства за взаимодействие (p = 0,03), което не се счита за значимо поради многобройни сравнения. В подобно проучване на 71 жени е имало по-голяма HF/LF HDL-C разлика при тези, носещи определен хаплотип (13,8 ± 9,7 mg/dl), отколкото при тези, които не носят този хаплотип (7,9 ± 6,2 mg/dl), със значителни доказателства за взаимодействие (p = 0,007). Трета кохорта от 108 жени със затлъстяване показва, че носителите са имали по-високи нива на HDL-C от тези, които не са носители по време на СН диета (52,3 срещу 45,5 mg/dl p = 0,009), но не и на диета с ниско съдържание на мазнини (50,1 срещу 48,0 mg/dl, p = 0,41); р-стойност за разликата, както в първата и втората кохорти не е дадена. 31

Допълнителни изследвания

Експресия на скелетната мускулатура на няколко гени за липиден метаболизъм, включително, но не само, активирани рецептори за пероксизомен пролифератор PPARα, PPARδ и гени под тяхната регулация е оценен при 84 субекта с метаболитен синдром, които са разпределени на случаен принцип към една от четирите различни диети: високо-SFA (HSFA), високо-MUFA (HMUFA), диета с ниско съдържание на мазнини с високи сложни въглехидрати (LFHCC) или LHFCC, допълнена с ω- 3 PUFA (LFHCCn-3). 32 Експресията на SREBF1 (стерол регулаторен елемент, свързващ транскрипционен фактор 1, идентифициран в доклада чрез неговия алтернативен символ SREBP1c или стерол регулаторен елемент, свързващ протеин) показва специфично за HMUFA повишаване на експресията при мъжете (p = 0.02) и експресия на MLXIPL (MLX взаимодействащ на протеин, идентифициран в доклада чрез алтернативен псевдоним ChREBP или реагиращ на каробохидрат протеин на свързващ елемент) показва тенденция (р = 0,14) към HSFA-специфична повишена експресия както при мъжете, така и при жените. Показани са диференциални специфични за диетата генни експресивни реакции на инсулиночувствителни спрямо инсулиноустойчиви субекти за седем от 21 тествани гена. 32 Въпреки че това проучване не разглежда специално диетичните ефекти върху определени генотипове, тези открития могат да помогнат за информиране на бъдещи опити за оценка на специфичните генотипни реакции на промяната на хранителните мазнини.

Рандомизирано контролирано проучване на ефекта на богат на полифенол облачен ябълков сок върху признаци, свързани със затлъстяването, включително липиди, е проведено при 68 с наднормено тегло при мъже със затлъстяване и води до намаляване на процента на телесните мазнини, но няма ефект върху липидите. 33 Проведени са анализи за намеса на ген x за варианти на няколко кандидат-гена (FABP2, IL6, INSIG2, PPARGC1A [идентифицирани с алтернативен псевдоним PGC1], PPARG и UCP3) с всички признаци и дават доказателства за взаимодействието на полиморфизма IL6 rs1800795 с намаляване на телесните мазнини но няма намеса на гена x върху липидите. 33 По този начин това проучване е отрицателно както за общите, така и за генотипните ефекти на добавките на полифенол върху нивата на липидите.

Заключения: Резюме и потенциал за превод

Бележки под линия

Конфликт на интереси: Тони И. Полин и Майкъл Квартучо заявяват, че нямат конфликт на интереси.

Права на човека и животните и информирано съгласие: Тази статия не съдържа проучвания с хора или животни, извършени от някой от авторите.

Препратки

Хартиите от особен интерес, публикувани наскоро, бяха подчертани като: