Бо Арен

1 Lund University, Lund, Швеция

ликсисенатид

Аницето Легуизамо Димас

2 Centro de Investigación Clínica del Pacifico, Акапулко, Мексико

Патрик Миосек

3 Sanofi Global R&D, Париж, Франция

Стефан Саубаду

3 Sanofi Global R&D, Париж, Франция

Рони Аронсън

4 LMC Диабет и ендокринология, Торонто, Канада

Резюме

ОБЕКТИВЕН

Да се ​​изследва ефикасността и безопасността на ликсисенатид (20 μg веднъж дневно, прилаган преди сутрешното или вечерно хранене) като допълнителна терапия при пациенти с диабет тип 2, недостатъчно контролирани само с метформин.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Това беше 24-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване при 680 пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 2 (HbA1c 7-10% [53-86 mmol/mol]). Пациентите са рандомизирани за инжекции с ликсисенатид сутрин (n = 255), вечер с ликсисенатид (n = 255), сутрин с плацебо (n = 85) или вечер с плацебо (n = 85).

РЕЗУЛТАТИ

Сутрешното инжектиране на ликсисенатид значително намалява средния HbA1c спрямо комбинираното плацебо (средна промяна -0,9% [9,8 mmol/mol] спрямо -0,4% [4,4 mmol/mol]; средната разлика на най-малките квадрати [LS] спрямо плацебо -0,5% [5,5 mmol/mol], P 13,9 mmol/L (250 mg/dL); анамнеза за необясним панкреатит, хроничен панкреатит, панкреатектомия, стомашна/стомашна хирургия или възпалително заболяване на червата; анамнеза за метаболитна ацидоза, включително диабетна кетоацидоза, в рамките на 1 година преди скрининг; предишна алергична реакция към който и да е GLP-1 агонист; и клинично значима анамнеза за стомашно-чревни заболявания, с продължително гадене и повръщане през предходните 6 месеца.

Участниците бяха рандомизирани в едно от четирите рамена за лечение: ликсисенатид или плацебо инжекция сутрин или ликсисенатид или плацебо инжекция вечер (3: 1: 3: 1). Пациентите са били стратифицирани по стойности на HbA1c (2) при скрининг. Ликсисенатид се прилага подкожно веднъж дневно ≤1 часа преди сутрешното или вечерното хранене.

Крайни точки и оценки

Първичната крайна точка беше абсолютната промяна в HbA1c от изходното ниво до 24-та седмица в рамото за сутрешно инжектиране и беше оценена в модифицираната популация за намерение за лечение (mITT), която се състоеше от всички рандомизирани пациенти, получили поне една доза от двойно сляпо проучване и е имало както изходна оценка, така и поне една оценка на ефикасността след изходното ниво. Основната вторична крайна точка беше намаляването на HbA1c за вечерното инжекционно рамо.

Вторичните крайни точки включват изходно ниво до 24-та седмица оценка на следните променливи: 1) процентът на пациентите, постигнали HbA1c 15,0 mmol/L (270 mg/dL) от изходното ниво до 8-та седмица, FPG> 13,3 mmol/L (240 mg/dL) от седмица 8 до 12 и FPG> 11,1 mmol/L (200 mg/dL) или HbA1c> 8,5% (> 69 mmol/mol) от седмица 12 до 24. След потвърждаване на необходимостта от спасяване, сулфонилурейните продукти са първият вариант (освен ако не е противопоказано, когато може да се добави друго спасително лекарство, но не агонист на GLP-1 или инхибитор на дипептидил пептидаза-4). Краткосрочната употреба (максимум до 5 дни) на инсулинова терапия (напр. Поради остро заболяване или операция) не се счита за спасителна терапия.

Състоянието и концентрацията на антиликсисенатидните антитела се определят в четири времеви точки по време на основния 24-седмичен период на лечение (изходно ниво и седмици 2, 4 и 24), като се използва валидиран анализ (Biacore).

статистически анализи

Първичната променлива за ефикасност е анализирана с помощта на модел ANCOVA с лечебни рамена (сутрешен инжекционен ликсисенатид и плацебо; вечерни инжекционни ликсисенатид и плацебо), рандомизирани слоеве за скрининг на HbA1c и ИТМ и държава като фиксирани ефекти и използване на изходната стойност на HbA1c като ковариати. В модела ANCOVA, сутрешното и вечерното инжектиране на плацебо раменете са включени като отделни лечения, но са комбинирани като една група, когато се представят резултати и се правят сравнения, използвайки подходящия контраст. Последно наблюдение, пренесено напред, беше използвано, за да се отчетат липсващи данни, като се взе последното налично измерване на HbA1c след лечението като стойност на HbA1c на 24-та седмица. Разлики между всяко рамо на ликсисенатид и плацебо комбинираната група и техните двустранни 95% CI, както и стойностите на P, бяха оценени в рамките на ANCOVA.

Включването на 680 пациенти (255 във всяко сутрешно или вечерно инжекционно рамо на ликсисенатид и 85 във всяко сутрешно или вечерно инжекционно рамо на плацебо) се изчислява като осигуряване на мощност от 97% за откриване на разлика от 0,5% (5,5 mmol/mol) в абсолютна промяна в HbA1c от изходното ниво до седмица 24 между ликсисенатид и плацебо.

Всички непрекъснати вторични променливи на 24-та седмица бяха анализирани, използвайки подобен подход с ANCOVA модел, както е описано за първичния анализ на ефикасността. Категоричните вторични променливи (процент на пациентите с HbA1c Таблица 1). Средната експозиция на лечението е сходна при лечебните групи: 550 дни (78,6 седмици) за комбинирано плацебо, 544 дни (77,7 седмици) за ликсисенатид сутрин и 516 дни (73,7 седмици) за вечерни инжекционни рамена на ликсисенатид. В края на 24-седмичния период на основно лечение, делът на пациентите, които са били при целевата дневна доза от 20 μg, е бил 92,2% както в сутрешните, така и в вечерните инжекционни групи на ликсисенатид и 97,1% в плацебо групата.

маса 1

Демографски и изходни характеристики (популация за безопасност)