Резюме

Заден план

Лираглутид 3 mg наскоро беше одобрен като лекарство против затлъстяване. Метформин е неутрален спрямо теглото, но може да повиши терапевтичния индекс на агониста на GLP-1. Сравнихме потенциала за понижаване на теглото на лираглутид 1,2 mg в комбинация с метформин и монотерапия с лираглутид 3 mg при затлъстяване PCOS.

ниска

Методи

Тридесет жени със затлъстяване с PCOS (на възраст 33,1 ± 6,1 години, BMI 38,3 ± 5,4 kg/m 2) бяха рандомизирани за комбинация (COMBO) от метформин (MET) 1000 mg два пъти дневно и лираглутид 1,2 mg QD (N = 15) или лираглутид 3 mg (LIRA3) QD самостоятелно (N = 15) за 12 седмици. Основният резултат е промяна в антропометричните показатели за затлъстяване.

Резултати

И двете лечения доведоха до значителна загуба на тегло (-3,6 ± 2,5 kg, p = 0,002 в COMBO срещу −6,3 ± 3,7 кг, p = 0,001 в LIRA3). Намаляването на ИТМ и обиколката на талията при LIRA3 е по-голямо, отколкото при COMBO (-2,2 ± 1,3 срещу -1,3 ± 0,9 kg/m 2, p = 0,05 и −4,2 ± 3,4 срещу −2,2 ± 6,2 cm, p = 0,014, съответно). И двете интервенции доведоха до значително намаляване на нивата на глюкоза след OGTT. COMBO значително намалява общия тестостерон и е свързан с по-малко гадене.

Заключения

Краткосрочните интервенции с COMBO и LIRA3 и двете доведоха до значително подобряване на мерките за затлъстяване при затлъстяване PCOS, като LIRA3 превъзхожда COMBO. COMBO обаче допълнително подобрява андрогенния профил извън намаляването на теглото и е свързан с по-добра поносимост.

Пробна регистрация

Изследването е регистрирано ретроспективно с ClinicalTrials.gov (NCT02909933) на 16 септември 2016 г.

Заден план

Затлъстяването е налице при 50–80% от жените със синдром на поликистозните яйчници (СПКЯ) [1]. Дори умерената загуба на тегло от 5–10% е от първостепенно значение за намаляване на сърдечно-съдовите рискови фактори и подобряване на потенциала за плодовитост [2–4]. Препоръчваната от първа линия терапия за начин на живот за управление на теглото често остава незадоволителна и неустойчива в клиничната практика [5-7].

Лираглутидът, дългодействащ глюкагоноподобен пептид-1 (GLP-1) аналог, има дозозависим двоен полезен ефект. Подобрява хомеостазата на глюкозата и намалява телесното тегло. Тъй като антидиабетната терапия е одобрена при дози до 1,8 mg [8], докато за максимално намаляване на теглото са необходими по-високи дози [9, 10]. Лираглутид 3 mg доведе до намаляване на телесното тегло с повече от 5 до 15% [11] и наскоро беше одобрен за управление на теглото в много страни. Излагането на по-високи дози не е свързано с влошаване на безопасността в сравнение с по-ниски дози, а с потенциална по-висока честота на стомашно-чревни странични ефекти [12].

Метформин е установено лечение при СПКЯ. Въпреки че е неутрален по отношение на теглото като монотерапия, той има множество благоприятни ефекти, медиирани чрез намаляване на инсулиновата резистентност и чрез директно действие върху стероидогенезата. Той подобрява клиничните, метаболитните и репродуктивните резултати от синдрома [13-17]. В допълнение, метформин има по-малко дефиниран и по-малко проучен потенциал за повишаване на терапевтичния индекс на GLP-1 [18–22]. Ние предположихме, че метформин може да повиши способността за понижаване на теглото на ниски дози лираглутид и да осигури определени предимства при управлението на затлъстяването, свързано с PCOS, в сравнение с високата доза самостоятелно лираглутид.

Целта на това пилотно рандомизирано проучване е да се сравни комбинацията от метформин и ниска доза лираглутид 1,2 mg с висока доза лираглутид 3 mg самостоятелно при измерване на затлъстяването при затлъстяване PCOS.

Методи

Уча дизайн

Настоящото проучване използва 12-седмичен пилотен перспективен рандомизиран отворен дизайн, набиращ 30 затлъстели жени с PCOS. Проведено е в амбулаторния отдел по ендокринология, диабет и метаболитни заболявания Университетски медицински център Любляна. Изследването е регистрирано в съответствие със словенския закон за наркотиците и е регистрирано със задна дата в ClinicalTrials.gov (NCT02909933) на 16 септември 2016 г.

Критериите за включване на пациентите бяха, както следва: фенотип на тип А на СПКЯ, диагностициран от ASRM-ESHRE Ротердамски критерии, включително съпътстващо наличие на а) хиперандрогенемия или на биохимично, или на клинично ниво, б) менструални аномалии и в) PCO морфология; възраст 18 години до менопауза и затлъстяване (индекс на телесна маса: ИТМ ≥ 30). Пациенти с анамнеза за карцином, значимо сърдечно-съдово, бъбречно или чернодробно заболяване и употребата на лекарства, за които е известно, че влияят върху репродуктивните или метаболитните функции преди влизането в проучването, бяха изключени.

Те бяха рандомизирани на рамо COMBO или LIRA3. В рамото COMBO метформин се започва в доза от 500 mg веднъж дневно и се увеличава до 1000 mg два пъти дневно. Лираглутид е започнат в доза от 0,6 mg, инжектирана s.c. веднъж на ден и се увеличава до 1,2 mg. В рамото на LIRA3 лираглутид е започнат в доза от 0,6 mg, инжектирана s.c. веднъж дневно с нарастване до 3 mg. Основният резултат от проучването е средната промяна в мерките за затлъстяване. Вторичните резултати включват метаболитни и хормонални промени.

В началото и в края на проучването всички пациенти са подложени на стандартни антропометрични измервания: височина, тегло и обиколка на талията. ИТМ се изчислява като теглото в килограми, разделено на квадратен ръст в метри. Пациентите бяха снабдени с устройства и консумативи за мониторинг на глюкозата и бяха обучени за тяхната употреба. Те са инструктирани да измерват нивата на кръвната захар при всякакви признаци и симптоми, предполагащи ниска кръвна глюкоза. Хипогликемията е определена съгласно критериите на Американската диабетна асоциация като симптоми, предполагащи ниска кръвна захар, потвърдена от самоконтролирано измерване на кръвната захар под 3,9 mmol/l [23]. Всички жени са били инструктирани да съобщават за всякакви странични ефекти по време на лечението. Те получиха съвет за препоръчителна интервенция за начина на живот, който беше активно популяризиран в началото на проучването.

Статистически анализ

Размерът на пробата беше определен въз основа на средната промяна в теглото и данните от предишни проучвания със сравнителна терапевтична интервенция, използвайки Power and Sample Size Calculation версия 3.0.43 [25]. За да се установи статистически значима разлика между групи от приблизително 2,5 kg при загуба на тегло с 80% мощност, всяка група трябваше да се състои от 14 пациенти. За описване на непрекъснатите променливи са използвани средни стойности и стандартно отклонение. Непараметричен тест на Wilcoxon с подписан ранг за свързани проби беше използван за сравняване на стойностите на предварително третиране и след третиране на непрекъснатите променливи във всяка от лечебните групи. За да се сравнят стойностите на предварителната обработка и промяната на клиничните параметри между различните групи на лечение, беше използван непараметричен тест на Mann-Whitney. Използвана е логистична регресия за сравняване на дела на пациентите, загубили най-малко 5% от теглото. P стойности на

Резултати

Изходни резултати

В проучването са включени 30 участници (на възраст 33,1 ± 6,1 години, ИТМ 38,3 ± 5,4 kg/m 2, средно ± SD). Двама пациенти прекратиха проучването поради нарушение на протокола. Двадесет и осем пациенти са завършили проучването: 14 на COMBO и 14 на LIRA3. Изходните характеристики на пациентите са представени в Таблица 1. Няма статистически значими разлики между двете групи (Таблица 1).

Мерки за затлъстяване

Средните мерки за затлъстяване след лечението са представени в Таблица 1. В края на проучването теглото и ИТМ са значително намалени и в двете групи (всички р-стойности 2 в рамото COMBO в сравнение с 2,2 ± 1,3 kg/m 2 в LIRA рамо със статистически значимите разлики в лечението в ИТМ (p = 0,05). Интервенцията с LIRA3 също доведе до значително намаляване на обиколката на талията. Разликата между лечението в намаляването на обиколката на талията е статистически значима (Таблица 2). Клинично значимо ≥5% намаление на теглото е постигнато при 35,7% от пациентите в COMBO и 57,1% от пациентите в рамото на LIRA3 (OR = 0,42, 95% CI = 0,09–1,91), но разликата в лечението не е статистически значима.

Метаболитни параметри

В рамото COMBO са наблюдавани значителни намаления на глюкозата на 0 и 120 минути, инсулин на 0 минути на OGTT, HOMA-IR и LDL холестерол (p = 0,015, p = 0,016, p = 0,035, p = 0,013 и p = 0,049 съответно, Таблица 1). LIRA3 доведе до значително подобрение на нивата на глюкоза и инсулин при 120 минути OGTT (p = 0,002 и p = 0,008 съответно, Таблица 1). Разликата между лечението в параметрите на глюкозната хомеостаза не е статистически значима, докато COMBO превъзхожда намаляването на LDL холестерола (Таблица 2).

Ендокринни параметри

Значително намаляване на общия тестостерон е наблюдавано в рамото COMBO (p = 0,023), докато намаляването на LIRA3 все още не е статистически значимо. Намаляването на андростендион и свободен тестостерон обикновено е по-голямо при COMBO в сравнение с LIRA3. В LIRA3 значително увеличение на SHBG (p = 0,018) (Таблица 1). Няма значими разлики в лечението в ендокринните параметри (Таблица 2).

Най-честите нежелани реакции при LIRA3 са гадене (8/14) и диария (5/14). Повръщане се е случило при 1/14 пациенти и са документирани 2/14 леко главоболие. Повечето нежелани реакции са налице през първите 4 седмици от лечението, от 4-та до 8-ма седмица 2 жени са имали трайно леко гадене. Нежеланите реакции, съобщени при COMBO, са гадене (6/14), лека диария (6/14) и безсъние (1/14). Всички нежелани събития отзвучават през първите 1 до 4 седмици. Съобщава се за хипогликемично събитие веднъж при 1 жена в LIRA3. Не са документирани странични ефекти от 6/14 в рамото LIRA3 и 8/14 в рамото COMBO. Никой субект не се е оттеглил поради нежеланите събития и в двете групи. Една жена от LIRA3 имаше симптоми, свързани с жлъчния мехур, една седмица след края на проучването.

Дискусия и заключения

Краткосрочното лечение с висока доза лираглутид 3 mg монотерапия или лираглутид 1,2 mg в допълнение към метформин води до значително намаляване на теглото в рамките на лечението и ИТМ при затлъстяване PCOS. Liraglutide 3 mg е свързан с по-голямо намаляване на теглото и по-висок дял на реагиращите, които са загубили поне 5% от изходното тегло в рамките на 12 седмици. В допълнение, лираглутид 3 mg доведе до значително намаляване на обиколката на талията. Въпреки това, комбинираното лечение с двойно насочване с ниска доза лираглутид 1,2 mg и метформин води до подобрен андрогенен профил, който не се наблюдава при LIRA3. И двата режима подобряват параметрите на глюкозната хомеостаза. В допълнение, COMBO доведе до значително намаляване на LDL в рамките на лечението. Лираглутид 1,2 mg в допълнение към метформин и лираглутид 3 mg като монотерапия обикновено се понасят добре, като гаденето е по-често, но преходно при лираглутид 3 mg.

Ясно е, че затлъстяването и свързаните със затлъстяването аномалии са многофакторни заболявания. Следователно алгоритмите за лечение за управление на теглото трябва да бъдат съобразени със специфична популация, свързана със затлъстяването. При PCOS със затлъстяване лечението трябва да се фокусира върху модифицируеми нарушения, свързани с теглото и несвързани с теглото. Комбинираното лечение може потенциално да подобри резултатите от лечението при затлъстяване на СПКЯ чрез съвместно насочване към многофакторния произход на затлъстяването и съпътстващите аномалии, присъщи на СПКЯ. Освен това, правилният състав на комбинираното лечение може да подобри терапевтичния индекс на комбинираните лекарства.

Метформинът като добавка към ниски дози лираглутид изглежда е механично подходяща комбинация, когато затлъстяването е свързано с СПКЯ. Само метформин има добре известни полезни метаболитни и гинекологични ефекти в тази популация, които се медиират чрез подобряване на IR и чрез директно действие на ниво яйчници извън намаляване на теглото [13]. По същия начин, добавянето на метформин към лираглутид може потенциално да засили GLP-1 ефекта на лираглутид, позволявайки използването на по-ниска доза лираглутид в комбинирано лечение. В проучвания с животни се демонстрира, че метформин повишава GLP-1 [22]. При хората еднократна доза метформин също увеличава GLP-1 след перорално натоварване с глюкоза при пациенти без диабет [21]. В допълнение, хроничното излагане на метформин повишава GLP-1 при участници с диабет и без диабет [21]. Въздействието на метформин върху потенциала за намаляване на теглото на лираглутид може да бъде обяснено допълнително също чрез стимулиране на експресията на GLP-1 рецептор и индуцирани от инсулина сигнални пътища [19].

По-рано демонстрирахме, че ниски дози лираглутид 1,2 mg в комбинация с метформин при пациенти със затлъстяване със СПКЯ, които са загубили по-малко от 5% от телесното тегло с метформин и намеса в начина на живот, имат благоприятни ефекти в сравнение с монотерапиите с лираглутид и метформин с ниска доза. След рандомизиране участниците или продължават с метформин, или са преминали към лираглутид 1,2 mg самостоятелно, или им е назначен лираглутид 1,2 mg в комбинация с метформин за 12 седмици. Комбинацията води до загуба от 6,5 kg в сравнение с 3,8 загуби в рамото с ниска доза лираглутид и 1,2 kg в рамото с метформин [26]. Освен това, ние забелязахме, че метформин, добавен към ниска доза лираглутид 1,2 mg, е по-ефективен от лираглутид 1,2 mg самостоятелно за намаляване на теглото след 12 седмици при лечение на PCAS без наднормено тегло. Добавянето на метформин води до по-висок дял от пациентите, постигащи клинично значимо ≥ 5% намаление на теглото при почти 60% в сравнение с около 40% от добре реагиращите в рамото за монотерапия с ниски дози лираглутид [27]. И двата дизайна на проучването са проведени с ниска доза лираглутид 1,2 mg, преди високата доза лираглутид 3 mg да бъде установена като лечение против затлъстяване.

Настоящото проучване допълнително подкрепя лираглутид 3 mg за намаляване на теглото при затлъстяване PCOS. За 12 седмици почти 60% от жените, изложени на лираглутид 3 mg, постигат клинично значима ≥ 5% загуба на тегло, което може вече да подобри сърдечно-съдовия рисков профил при пациенти със затлъстяване [28]. В допълнение, високата доза лираглутид води до значително намаляване на обиколката на талията в рамките на лечението, друг добре известен независим рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. В съответствие с нашето наблюдение, рентгеновата абсорбциометрия с двойна енергия на пациенти със затлъстяване, които са били изложени на лираглутид 3 mg в продължение на 20 седмици, показва, че намаляването на теглото е предимно от намалена мазнина, включително висцерална мазнина, а не от чиста тъкан [29]. Въпреки това, значително намаляване на теглото в групата LIRA 3 все още не е свързано с подобряване на андрогенния профил.

Комбинираното лечение с лираглутид 1,2 mg и метформин също води до значително намаляване на теглото в рамките на лечението при затлъстели СПКЯ, въпреки че количеството намаляване на теглото и обиколката на талията и делът на добрите реагиращи, които са загубили ≥ 5% от изходното тегло, са по-малко отколкото в рамото на LIRA3 . Въпреки това, подходът на двойно насочване на лечението е по-добър в подобряването на андрогенния профил. Наблюдаваният превъзходен ендокринен ефект с COMBO, въпреки лошата тенденция за намаляване на теглото, може да означава добре познато независимо от теглото действие на метформин, медиирано чрез директна регулация на яйчниковата стероидогенеза [13].

Благоприятните ефекти върху метаболизма на глюкозата са сравними и в двете рамена на лечение, докато намаляването на LDL в нашето проучване е по-голямо при COMBO в сравнение с LIRA3. Предишни проучвания с лираглутид не показват постоянни промени в липидите при пациенти с диабет тип 2 [9]. Поради малкия обем на извадката, общите методологични трудности при измерванията на андрогените, не можем да дадем твърдо заключение относно наблюденията по отношение на ендокринните и метаболитните параметри, които са били предварително определени като вторични резултати.

Високите дози лираглутид не са свързани с влошаване на общата поносимост, с изключение на по-високата честота на дозозависимото гадене. Той присъства при почти 60% от жените, лекувани с лираглутид 3 mg, в сравнение с по-малко от половината от жените, получаващи COMBO. Всички нежелани реакции обаче са преходни и леки до умерени, като намаляват в рамките на 4–6 седмици. Нежеланите събития са в съответствие с документацията за дозозависимите нежелани събития във фаза 2 проучване с лираглутид от 1,2 mg до 3,0 mg, където доза от 3,0 mg предизвиква гадене при почти 50% от участниците без диабет тип 2 [30]. Във фаза 3 изпитвания се предизвиква гадене с по-ниски дози 1,2 и 1,8 mg при до 40% от пациентите с диабет [31].

Резултатите от нашето проучване са обект на няколко ограничения. Продължителността беше твърде кратка, за да се оцени устойчивостта на ползите от комбинирания режим. Нашата проба беше малка. Бъдещите по-големи дизайни с по-голяма продължителност, включително предложеното комбинирано лечение при затлъстяване, свързано със СПКЯ, биха могли да бъдат задвижвани, използвайки нашите предварителни резултати. Основната сила на това проучване беше подкрепената от патофизиологията стратегия, комбинираща две лекарства, които действат чрез синергична модулация на оста на инкретина и чрез директна и индиректна манипулация на вътрешно зависими от теглото аномалии в тази специфична популация, свързана със затлъстяването.

Като цяло изборът на правилната комбинация за комбинирано лечение е сложна задача, която изисква разбиране на патофизиологичните среди на затлъстяването и свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания. Резултатите от това проучване показват потенциалните ползи от комбинацията на ниски дози лираглутид и метформин при лечението на затлъстяване СПКЯ. Нашите резултати са предварителни, но подкрепят бъдещи изследвания на този подход на двойно лечение, когато затлъстяването е свързано с СПКЯ.