Това е първото рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване, изследващо ефектите на глюкагон-подобен пептид-1 рецепторен агонист върху телесното тегло, метаболитни, физиологични, психопатологични и когнитивни мерки, както и структурни и функционални ЯМР на мозъка при пациенти с шизофрения с антипсихотично затлъстяване.

лечение

Проучването има статистически възможности за заключение относно първичната крайна точка (промяна в телесното тегло), но може да бъде статистически недостатъчно за заключение относно вторичните крайни точки.

Участниците ще бъдат наблюдавани и разглеждани задълбочено с чести пробни посещения.

Продължителността на интервенцията е ограничена до 4 месеца и потенциалните дългосрочни ефекти от лечението може да не бъдат екстраполирани от проучването.

Въведение

Лечението на психични заболявания с антипсихотични медикаменти е свързано с развитието на дисметаболизъм, включително затлъстяване и диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и ранна смърт.1–4 Ефектите от настоящите интервенции срещу свързаното с антипсихотици затлъстяване са ограничени.1, 3, 5– 7 Затлъстяването се счита за единствения най-важен рисков фактор за развитието на сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.8, 9 Ефективните и продължителни интервенции срещу свързаното с антипсихотици затлъстяване са силно оправдани.

Глюкагоноподобният пептид-1 (GLP-1) е чревен хормон, синтезиран в чревната лигавица. GLP-1 се секретира в циркулация след прием на храна и действа както периферно, така и централно. В панкреаса GLP-1 играе съществена роля в хомеостазата на глюкозата, като стимулира секрецията на инсулин и инхибира секрецията на глюкагон. Инсулинотропният и глюкагоностатичният ефект са зависими от глюкозата, т.е. се проявяват само когато плазмените нива на глюкоза са над 4–5 mM.11. Освен това GLP-1 забавя изпразването на стомаха и инхибира апетита, глада и приема на храна. Тези действия са най-вероятно медиирани чрез периферни GLP-1 рецептори и GLP-1 рецептори в мозъка

GLP-1 рецепторните агонисти представляват група лекарства, които имитират ефекта на естествения GLP-1 и се използват за лечение на диабет тип 2. В допълнение към понижаващия кръвната глюкоза ефект на GLP-1 рецепторните агонисти при пациенти с диабет тип 2, все повече доказателства потвърждават, че те улесняват загубата на тегло при пациенти със затлъстяване със и без диабет.12, 13

Наскоро предложихме терапията с GLP-1 рецепторни агонисти като потенциална стратегия за лечение на пациенти с шизофрения и затлъстяване.10 В следващ доклад за случая предоставихме първите клинични доказателства в подкрепа на тази идея.14 В допълнение към полезните метаболитни ефекти, благоприятни могат да се очакват централни ефекти от лечението с агонист на GLP-1 при пациенти с шизофрения и затлъстяване: предклиничните данни предполагат потенциални прокогнитивни ефекти на лечението с агонист на GLP-1 върху дефицити на паметта.15, 16 Други предклинични проучвания показват, че агонизмът на рецептора на GLP-1 има невропротективни ефекти, особено в хипокампуса.17–19. Също така, невропротективни ефекти са наблюдавани в допаминергичните области на мозъка на гризачи и това може да доведе до намаляване на екстрапирамидните симптоми при пациенти, лекувани с антипсихотични лекарства. И накрая, използването на КТ с единична фотонна емисия на мозъчния кръвен поток (CBF) във фронталната кора е показано, че е отрицателно свързано с повишено телесно тегло при пациенти с не психиатрично затлъстяване.20 Интересното е, че фронталната CBF е компрометирана и при пациенти с нормално тегло с шизофрения. Следователно, ние също така се стремим да изследваме връзките между лечението на фронталния CBF, GLP-1 рецепторния агонист и промените в телесното тегло.

Този протокол от изследването описва първото проучване, изследващо ефектите на агонист на GLP-1 рецептор (екзенатид веднъж седмично) върху телесното тегло при пациенти с шизофрения и свързано с антипсихотици затлъстяване. Вторичните крайни точки включват метаболитни, физиологични и сърдечно-съдови ефекти и ЯМР на мозъка, както и психопатологични и когнитивни мерки.

Методи и анализ

Проучване дизайн, включване, рандомизиране и заслепяване

Една седмица след последната доза пробно лекарство и при успешно завършване на последващите прегледи, участието в пробата ще бъде прекратено. Схема на изследването е представена на фигура 1.

Блок-схема на изследването TAO. Във всяко рамо на лечение 20 участници трябва да преминат последващи прегледи след 3 месеца интервенция. Адаптиран след изявлението CONSORT.37

Проучвайте популация

Пациентите се набират от психиатрични амбулаторни и стационарни клиники в столичния регион на Копенхаген, Дания. Главният изследовател преглежда направленията на пациентите, за да гарантира, че критериите за включване и изключване са изпълнени (клетка 1). В случай на съмнение главният изследовател включва спонсора на изпитването преди окончателното включване или изключване. След скрининга пациентите, които отговарят на критериите за участие, ще бъдат записани, прегледани (изходни прегледи) и накрая рандомизирани. Данните за отделните пациенти ще бъдат регистрирани в съответствие с напредъка, постигнат чрез проучването на всеки участник, и ще бъдат групирани в съответните категории, както е показано на фигура 1.

Клетка 1

Диагностика в шизофренния спектър (Международна класификация на болестите (ICD) -10: F20.x, F25.x)

Текущо и непроменено антипсихотично лечение за минимум 3 месеца

Индекс на телесна маса ≥30 kg/m 2

Гликиран хемоглобин (HbA1c) Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Обобщава прегледите, планирани за четирите посещения на изпитанията: изходно ниво, 1 седмица, 4 седмици и проследяване

Интервенция

Пациентите ще бъдат рандомизирани след приключване на изходните прегледи. Всички участници ще получат информация за потенциалните неблагоприятни ефекти преди приложението на лекарството. Пробни медикаменти, екзенатид 2 mg веднъж седмично (фиксирана доза) или плацебо ще се прилагат като подкожни инжекции от неослепен персонал по време на изпитването. Първите две дози ще бъдат дадени в болницата (Психиатричен център Глоструп). За да се увеличи максимално придържането към изпитването, последващите пробни медикаменти ще бъдат прилагани в дома на пациента от персонала на изпитването. При всички посещения на изпитване ще се извършва клиничен преглед и запис на всякакви нежелани събития, включително хипогликемия. Ако участникът развие диабет по време на интервенцията, участникът ще бъде изключен от изпитването и насочен към амбулатория за диабет.

Рискове, странични ефекти и потенциални ползи

Рискът, свързан с участието в експерименталните процедури в настоящото проучване, е минимален. Кръвни проби ще се вземат при асептични условия. По време на цялото проучване ще бъдат взети и анализирани приблизително 250 ml кръв (таблица 2). ЯМР не е свързан с известен риск за здравето. Леки до умерени стомашно-чревни (гадене, повръщане и диария при 10-15%) нежелани реакции са чести, но преходни по време на лечението с екзенатид веднъж седмично. По-рядко екзенатидът причинява главоболие. Пациентите могат да получат коремна болка, намален апетит, умора, треска, световъртеж и инфекция на горните дихателни пътища, но по-рядко. Нечестите нежелани реакции включват подагра, аденом на щитовидната жлеза и ангиоедем. Инжектирането на екзенатид може да доведе до малък хематом на мястото на инжектиране и преходно, регионално зачервяване или възли (безобидна инфилтрация на кожата, която обикновено изчезва в рамките на 4 седмици).

Биохимия (кръвни проби на гладно), събрани при пробните посещения: изходно ниво, 4 седмици и проследяване.

Резултатни мерки и методи за анализ

Първична крайна точка

Основната крайна точка е загуба на тегло след 3-месечно лечение с екзенатид веднъж седмично. При базовите едноседмични, едномесечни и 3-месечни посещения на проучването всички нежелани събития ще бъдат регистрирани и телесното тегло ще бъде регистрирано на упълномощени и калибрирани скали за тегло (Cardinal Detecto 750, 203 East Daugherty, Webb City, Missouri, USA ). Участниците ще бъдат претеглени без обувки и връхни дрехи и в гладно състояние. Телесното тегло ще се отчита за анализ на протокола, като по този начин се включват само участниците, които са изпълнили минимум 12 седмици интервенция. Всички нежелани събития ще бъдат докладвани на съответните органи.

Вторични крайни точки

Ще използваме скенер за цяло тяло Lunar Prodigy (GE Medical Systems, Madison, Wisconsin, USA) заедно със софтуера Encore V.14.1 за оценка на телесния състав (обща маса на мазнините и маса без мазнини и тяхното разпределение в багажника и горни и долни крайници).

Ще използваме MRI скенер за цяло тяло Philips Achieva 3.0 T (Philips Healthcare, Best, Холандия) с 32-канална SENSE Head Coil (Invivo, Орландо, Флорида, САЩ). По време на MRI специфични структурни последователности (T1 и T2 претеглени) и течно атенюирано възстановяване на инверсията ще бъдат извършени и оценени от рентгенолог по отношение на потенциалната патология. В допълнение ще бъдат извършени дифузионни тензорни изображения, количествено STAR маркиране на артериални региони (QUASAR) и измервания на псевдонепрекъснато артериално спиново етикетиране, за да се измери целостта на трактите на бялото вещество и съответно CBF.

Посредством тези физиологични данни ще бъдат изследвани потенциалните невропротективни ефекти и промени в CBF. Тези промени ще бъдат свързани с потенциалните подобрения в глобалното когнитивно представяне, като предимно хипокампът, префронталната кора и хипоталамусът са региони на интерес. Ще бъде проучена връзката между потенциалните обемни промени в стриатума и намаляването на екстрапирамидните симптоми. Продължителността на ЯМР ще бъде приблизително 50 минути.

И накрая, асоциациите между потенциалната загуба на тегло и всякакви подобрения във вторичните метаболитни параметри (индуцирани от екзенатид) ще бъдат свързани с възможни подобрения, например в субективното качество на живот на пациентите и/или психопатологията.

Анализ на данни

Демографските променливи и клиничните характеристики ще се измерват с честота (процент) за категорични данни, средни стойности (със SD) за нормално разпределени, непрекъснати променливи и медиани (диапазон) за други непрекъснати променливи. Промените от изходното ниво до проследяването ще бъдат анализирани за всички участници и отделно за рамената на екзенатид и плацебо. Основният резултат е промяна в телесното тегло в групата с екзенатид в сравнение с групата на плацебо след 3 месеца лечение. Промените в теглото ще бъдат свързани с различни променливи, например възраст, пол, изходно телесно тегло, продължителност на затлъстяването, вид антипсихотично лекарство и промени в мозъчната структура. Промените в CBF ще бъдат свързани с промените, например, в познанието, субективното качество на живот и с екстрапирамидните странични ефекти на антипсихотичните лекарства.

Изчисляване на мощността

Предполагаме, че загубата на тегло е 2,5 kg (± 2,5 kg) в рамото на екзенатид спрямо 0 kg (± 2,5 kg) в рамото на плацебо, което води до наблюдаван размер на ефекта (d на Коен) от 1,2 SD на базата на Drucker et al. 32 При априорен t тест на Student (двустранен) с ниво на значимост α от 0,05 и желана мощност (1 − α) от 80% показва, че 16 пациенти във всяка ръка са адекватни за тестване на тази хипотеза. Ще включим минимум 20 пациенти във всяка ръка, за да осигурим мощността на първичната крайна точка (> 80%) и да увеличим мощността на вторичните анализи. Хомогенността на вариацията между двете групи ще бъде оценена с помощта на теста на Levene. Параметричните данни ще бъдат оценени с помощта на параметрично тестване. Ще бъдат предпочитани ненормално разпределени данни или данни, които показват неравномерни отклонения. Точните тестове на Fisher или χ 2 ще бъдат използвани за групови сравнения между категорични данни. Процедурата на Benjamini-Hochberg ще се използва за контрол на честотата на грешки от тип I.

Етика и разпространение

Това инициирано от изследователя рандомизирано плацебо-контролирано проучване ще изследва ефекта на екзенатид веднъж седмично върху различни метаболитни параметри от значение за популацията на шизофрения. Всички пациенти ще получат устна и писмена информация за проучването преди участие и ще се изисква устно и писмено информирано съгласие за участие. Всички жени, участващи в детероден потенциал, ще бъдат тествани за бременност (измерване на човешки хорион гонадотропин в урината) и гарантирането на антиконцептивно лечение ще бъде задължително през целия период на изследване. Личната неприкосновеност и неприкосновеността на личния живот на участниците ще бъдат защитени от датския закон за здравето. Проучването ще се проведе в съответствие с Хелзинкската декларация II и съгласно настоящите принципи на GCP (ICH-GCP).

Антипсихотичното затлъстяване е основен и нерешен клиничен проблем поради силната му връзка с повишената сърдечно-съдова заболеваемост и преждевременна смърт сред пациенти с шизофрения и други психични заболявания. 2, 4, 33, 34 Освен това затлъстяването е свързано с ускорено влошаване на мозъка, когнитивни спад и лошо качество на живот.1, 35 Днешните интервенции срещу свързаното с антипсихотици затлъстяване не улесняват задоволителна и трайна загуба на тегло.7, 36

Проучването TAO може да предостави доказателства за потенциалните свойства за намаляване на теглото на лечението с агонист на GLP-1 рецепторите при пациенти с антипсихотично затлъстяване. В допълнение, ние също така можем да разгадаем невропротективни и прокогнитивни ефекти, които могат да се възползват и подобрят глобалното ниво на функциониране при пациенти с шизофрения. По този начин резултатът от нашето проучване може да има преки клинични последици за бъдещото управление на затлъстяването, свързано с антипсихотици.

Положителните, отрицателните и неубедителните резултати от опита ще бъдат представени на национални и международни научни срещи. Научните ръкописи ще бъдат написани в съответствие с изявлението CONSORT 2010 и ще бъдат изпратени на рецензирани списания.37