Резюме

Оралните контрацептиви се дават класически по цикличен начин с 21 дни активни хапчета, последвани от 7 дни плацебо. През последните 4 години бяха въведени нови орални контрацептиви, които или скъсяват времето на плацебо, удължават активните хапчета (удължен цикъл) или осигуряват активни хапчета всеки ден (непрекъснато). Тези концепции не са нови; удължени и непрекъснати хапчета са изследвани за първи път през 60-те и 70-те години на миналия век и са предоставени по необичаен начин от гинеколози за лечение на менструални разстройства, като менорагия и дисменорея, и гинекологични разстройства, като ендометриоза. Сега, когато продължителните и непрекъснати комбинирани орални контрацептиви са достъпни за всички пациенти, от решаващо значение е доставчиците да разберат физиологията, дозировката, страничните ефекти и ползите от тази форма на орални контрацептиви. Тази статия прави преглед на историята и потенциалните употреби на новия непрекъснат комбиниран орален контрацептив.

употреба

Въведение

Оралните хормонални контрацептиви (OCP) са разработени преди повече от 40 години като ефективен, незабавно обратим контрацептив. През това време дозите на естроген и прогестин намаляват, като по този начин намаляват потенциалния риск, като същевременно запазват ефикасността. Напоследък контрацептивите са променени, за да съкратят или премахнат плацебо хапчетата, за да намалят менструалните симптоми. Комбинираните хормонални контрацептиви обикновено се приемат през устата, но също така се предлагат трансдермално и вагинално приложение.

Наличието на циклично кървене не е от съществено значение за контрацептивното действие на OCP и проучванията показват, че много жени се интересуват от намаляване на честотата на менструацията си (den Tonkelaar и Oddens 1999; Edelman et al 2006; Trego 2007; Wiegratz et al 2004). Въпреки ранните изследвания, показващи, че удължените цикли са безопасни, доскоро хапчето се продаваше изключително в 21-дневен активен + 7-дневен формат на плацебо цикъл (Loudon et al 1977; Miller and Hughes 2003; Anderson and Hait 2003). Рандомизираните проучвания вече са доказали безопасността и ефикасността на удълженото (24 активни + 4 плацебо, 84 активни + 7 плацебо) и непрекъснатите хормонални дози (Coutinho et al 1995; Miller and Notter 2001; Archer et al 2006). Тази статия ще направи преглед на фармакологията на оралните контрацептиви и ще се съсредоточи върху проучвания, оценяващи безопасността, ефикасността и удовлетвореността на пациентите от непрекъснатите OCP.

Фармакология

Естрадиолът е основният естроген, произвеждан от яйчника, но употребата му е ограничена поради лоша абсорбция, когато се приема в немикронизирана форма. Добавянето на етинилова група към позицията 17 прави вида орално активен и по този начин етинил естрадиолът е най-често срещаният естроген, наличен в съвременните OCP. Местранолът, друг перорално активен естроген, наличен в OCPs, се превръща в етинил естрадиол в организма. Първоначалната доза етинил естрадиол е по-висока от настоящите лекарства; повечето съвременни OCP съдържат 20–35 μg етинил естрадиол и предлагат сравнима безопасност и ефикасност и намалена честота на нежелани събития (Speroff и DeCherney 1993).

Профилите на страничните ефекти, свързани с OCP, варират до известна степен в зависимост от типа на типа прогестин. Съобщава се за по-малко инициирано от пациента прекратяване и подобрен контрол на цикъла с по-малко междуменструално кървене при второ сравнение с първо поколение прогестини. Приемливостта на пациенти от прогестини от трето и второ поколение е по-голяма от тази на препаратите от първо поколение (Maitra et al 2008).

Основният контрацептивен механизъм на комбинацията OCP е да предотврати овулацията чрез инхибиране на секрецията на гонадотропин както на нивото на хипофизната жлеза, така и на хипоталамуса. Естрогенният компонент на OCPs директно инхибира секрецията на фоликулостимулиращ хормон (FSH) и по този начин ограничава развитието на доминиращия овулаторен фоликул. Прогестиновият компонент на OCP дълбоко потиска секрецията на лутеинизиращ хормон (LH) и по този начин надеждно предотвратява LH скока, който задейства овулацията (Mishell et al 1977).

При нормално менструираща жена, която не приема контрацептивни хормони, прогестеронът присъства само в значителни количества по време на лутеалната фаза на менструалния цикъл, след развитието на ендометриума. Когато се прилагат комбинирани OCP, ефектът на прогестационния агент има предимство пред естрогенния компонент в репродуктивния тракт и ендометриумът демонстрира този прогестинов ефект (Moyer и Felix 1998). Резултатът е тънък, децидуализиран ендометриум с атрофирани жлези, който не е възприемчив за имплантиране на ембрион. Прогестините също причиняват гъста, непропусклива цервикална слуз, предотвратявайки сперматозоидите да достигнат маточната кухина и намалява подвижността на тръбите, променяйки движението на сперматозоидите и яйцеклетките през маточната тръба (Johnson et al 2007; Rossmanith et al 1997).

Въпреки че прогестинът сам по себе си е ефективен контрацептив, има ползи, когато естрогенът и прогестинът се комбинират в OCP. Чрез директно инхибиране на FSH, естрогенът допринася за контрацептивната ефикасност на OCP, като ограничава фоликуларното развитие. В ендометриума естрогенната стимулация осигурява стабилност и може да намали нередовното пробивно кървене, наблюдавано при контрацептиви само с прогестин (Mahmood et al 1998). Естрогенът също така усилва действието на прогестационните агенти, вероятно чрез увеличаване на концентрацията на вътреклетъчни прогестинови рецептори (Kastner et al 1990). Последният ефект може да намали дозата на прогестерона, необходима в комбинацията OCP.

Формулировки на OCP цикъл

Оригиналният OCP е проектиран да позволява месечно кървене. Предполагаше се, че редовното кървене при отнемане е от решаващо значение за увеличаване приемането на OCP Това кървене обаче не е физиологичен менструален цикъл. Физиологичните менструации възникват поради индуциран от естрадиола растеж на ендометриума, последван от индуцирана от прогестерон децидуализация на ендометриума и кървене с отнемане на прогестерон и естрадиол. При OCPs единствената част от цикъла с непротивопоставен естроген се появява през седмицата на плацебо, когато FSH не се потиска и яйчниците произвеждат естрадиол. Активните хапчета осигуряват прогестин и по този начин предотвратяват бъдещия растеж на ендометриума. Чрез ограничаване или елиминиране на плацебо хапчетата ендометриумът няма да се развие и няма да настъпи абстинентно кървене. При непрекъснатите хормонални контрацептиви развитието на ендометриума е ограничено. Въпреки че може да се появи кървене при продължителни или непрекъснати OCPs, поради атрофични промени в ендометриума, няма типичен ендометриум за отделяне.

Първото рандомизирано проучване на комбинирани непрекъснати OCP е публикувано през 1995 г. (Coutinho et al 1995). Това многоцентрово международно проучване оценява приемливостта, ефикасността и безопасността на левоноргестрел 250 μg и етинил естрадиол 50 μg, прилагани вагинално, циклично или непрекъснато. Деветстотин субекта бяха рандомизирани на традиционно циклично приложение или непрекъснато приложение в продължение на една година. Интересното е, че четири нежелани бременности са настъпили в групата с циклично приложение и нито една не е настъпила в групата с продължително приложение; тази разлика е статистически значима (p = 0,0486).

През 2003 г. бяха публикувани две непрекъснати OCP проучвания (Miller and Notter 2001; Kwiecien et al 2003). Miller et al оценяват 79 жени, рандомизирани да получават цикличен или непрекъснат перорален левоноргестрел 100 μg и етинил естрадиол 20 μg за 336 дни (Miller and Notter 2001). Не се съобщава за бременност. Аменорея или рядко кървене е имало при 68% от непрекъснатите потребители през първите три цикъла и това се е увеличило до 88% през последните три цикъла от проучването. Няма разлика в нежеланите събития, а констатациите за кръвното налягане, теглото и хемоглобина не се различават значително между групите. Kwiecien и съавтори публикуват рандомизирано проучване, оценяващо моделите на кървене и приемливостта на циклично спрямо непрекъснато дозиране на OCP на перорален левоноргестрел 100 μg и етинил естрадиол 20 μg (Kwiecien et al 2003). Тридесет и две жени бяха рандомизирани и 28 участници (87%) завършиха 168-дневното проучване. По време на периода на изследването не е настъпила бременност, но една е настъпила в непрекъснатата група на OCP след завършване на проучването. Броят на дните на кървене въз основа на менструалните дневници е по-малък в непрекъснатата група, но не достига статистическа значимост. Непрекъснатата група имаше значително по-високи нива на аменорея и значително намалена менструална болка и подуване на корема.

Еднократно, многоцентрово, отворено проучване от фаза 3, оценяващо безопасността и ефикасността на непрекъснатото дозиране на левоноргестрел 90 μg и етинил естрадиол 20 μg при 2134 жени, доведе до одобрение от FDA на непрекъснат комбиниран OCP през 2007 г. (Archer et al 2006) . Петнадесет бременности се дължат на неуспех на метода, което дава индекс на Пърл от 1,26. Най-честият страничен ефект от аменорея се очаква при непрекъснат OCP; при опаковки на хапчета 13 58,7% съобщават за аменорея и 79,0% съобщават за липса на кървене. Субектите с кървене са намалели от 93,9% в хапче 1 на 21,0% в хапче 13; 860 субекта са попълнили всичките 13 опаковки хапчета.

Ефикасност

Най-често задаваният от пациентите въпрос е ефективността на контрацептива за предотвратяване на бременност. С перфектна употреба цикличните орални контрацептиви са високо ефективни; 0,3% от жените имат нежелана бременност, когато се приемат перфектно за 1 година. За съжаление, при типична употреба процентът нараства до 8% от жените за 1 година употреба на OCP (Trussell 2004). Най-честият риск при OCP е несъвършената употреба, обикновено поради „пропуснати хапчета“. Когато хапчетата се пропуснат в началото на опаковката и се удължат дните без активни хапчета, рискът от овулация може да се увеличи (Tayob et al 1990). Непрекъснатите OCP биха могли да намалят този риск чрез намаляване на броя на пропуснатите активни хапчета, когато началото на опаковката на хапчетата се забави.

Проучванията за ефективност на OCP с удължен и непрекъснат цикъл показват, че тези режими са толкова ефективни, колкото и цикличното приложение. Най-голямото досега проучване, оценяващо режима на удължен цикъл при 456 пациенти, показва процент на бременност от 0,9% в сравнение с процент на бременност от 1,3% в групата със стандартен цикъл в продължение на 1 година (Anderson and Hait 2003). Две по-малки рандомизирани едногодишни проучвания на разширени режими не съобщават за бременност при 99 и 198 пациенти (Coutinho et al 1995; Miller and Notter 2001). Най-голямото проучване на продължителни потребители на OCP е оценило 2134 жени, 19 от които са забременели по време на едногодишния период на проучване. Петнадесет от тези бременности се дължат на неуспех на метода (Archer et al 2006). Друго голямо проучване рандомизира 900 жени за циклична или продължителна употреба за една година (Coutinho et al 1995). Четири нежелани бременности са настъпили в групата с циклично приложение и нито една не е настъпила в групата с продължително приложение; тази разлика е статистически значима (p = 0,05). Две по-малки проучвания, рандомизиращи циклична и продължителна употреба на OCP, не показват бременност в нито една група през периода на изследването (Miller and Hughes 2003; Kwiecien et al 2003).

Ограничения/странични ефекти

Най-често съобщаваният страничен ефект при непрекъснат или продължителен режим на дозиране на OCP е пробивно вагинално кървене. Изследвания, оценяващи този страничен ефект, съобщават за наличието му в различна степен. В голямо проучване на непрекъснати орални контрацептиви 396 пациенти (18,5%) се оттеглят поради досадно маточно кървене, което прави това най-честата причина за оттегляне от проучването (Archer et al 2006). Преглед на Cochrane оценява 6 рандомизирани контролирани проучвания с удължени или непрекъснати OCP (Edelman et al 2005). Въпреки че разликите между лекарствата и продължителността на проучванията ограничават сравнението между опитите, авторите стигат до заключението, че моделите на кървене са или еквивалентни, или подобрени при разширен или непрекъснат режим на дозиране. Групите с удължен или непрекъснат цикъл също се справят по-добре по отношение на главоболие, дразнене на гениталиите, умора, подуване на корема и менструални болки в проучванията, които оценяват тези странични ефекти. Не са наблюдавани общи разлики в ефективността на контрацепцията, профилите на безопасност, спазването, процентите на прекратяване или удовлетвореността на пациентите между циклични и продължителни потребители.

Честотата на аменорея за трите най-големи проучвания е обобщена в таблица 1. Колективно тези данни показват, че повечето пациенти на непрекъснати OCPs ще получат аменорея след 1 година лечение, но точната честота е трудно да се определи количествено предвид малко различните хормонални режими, използвани от всяко проучване. Освен това честотата на пробивно кървене и зацапване първоначално е висока при непрекъснато дозиране, но изглежда намалява постоянно с течение на времето. Дали процентите на аменорея ще продължат да се увеличават след една година лечение е несигурно, тъй като няма проучвания, които да оценяват лечението след една година. Общият брой дни на кървене е по-малък при непрекъснато дозиране, отколкото при традиционното циклично дозиране, въпреки че времето на кървене при продължително дозиране обикновено няма да се случи на предвидими интервали. И накрая, честотата на вагинални зацапвания е увеличена или непроменена при продължително дозиране в проучвания, сравняващи непрекъснато с традиционното циклично дозиране (Miller and Notter 2001; Kwiecien et al 2003; Archer et al 2006).

маса 1

Честота на аменорея при потребители на непрекъснати орални контрацептиви, съдържащи левоноргестерел в 3 големи проучвания (всяка опаковка хапчета съдържа 28-дневен запас)