Резюме

Затлъстяването се увеличава с тревожна скорост, както при възрастни, така и при юноши, по целия свят поради увеличената консумация на богата на калории диета. Затлъстяването и свързаните с него усложнения изглежда са основните фактори, допринасящи не само за диабета/сърдечните заболявания, но и за рака и неврологичните заболявания, причиняващи огромна тежест върху здравната система. Към днешна дата няма ефективни лечения за намаляване на наддаването на тегло, различни от ограничаването на калориите и упражненията, които често са трудни за прилагане. Налични са много малко лекарства за лечение на затлъстяване, а тези, които са на разположение, само намаляват затлъстяването с

10%. Идентифицирането на механизми за увеличаване на енергийните разходи, наред с увеличението, предизвикано от упражненията, би било по-полезно за контролиране на наддаването на тегло. Целта на този преглед е да подчертае ролята на сарколипина (SLN), регулатор на помпата SERCA, в мускулната термогенеза и метаболизма. По-нататък ще обсъдим дали повишаването на SLN активността може да бъде ефективен механизъм за увеличаване на енергийните разходи и контрол на наддаването на тегло. Също така ще обсъдим достойнствата на адаптивната термогенеза в мускулите и кафявите мазнини като потенциални механизми за увеличаване на енергийните разходи по време на претоварване с калории. Въпреки това все още има голяма нужда от допълнителни изследвания на механизма на диетата, индуцирана термогенеза и нейното значение за общия метаболизъм и затлъстяване.

Графичен резюме

Сарколипин увеличава разходите за енергия

регулатор

Въведение

Затлъстяването при хората е следствие от преяждане, което може да причини хроничен дисбаланс между приема на калории и разхода на енергия. Упражненията са доказани като ефективна стратегия за увеличаване на енергийните разходи и поддържане на загуба на тегло, но често е трудно да се придържате при хора със затлъстяване. Следователно алтернативни методи за увеличаване на енергийните разходи в мускулите трябва да бъдат проучени. Повишаването на енергийните разходи чрез средства, различни от упражнения, включително активиране на неподвижна термогенеза, които допринасят за увеличени енергийни разходи или пътища, които намаляват метаболитната ефективност, може да стане ефективно за противодействие на затлъстяването (наддаване на тегло) и метаболитните нарушения. Един такъв механизъм е активиране на адаптивна термогенеза в кафява мастна тъкан (НДНТ). Няколко проучвания върху гризачи показват, че BAT-медиираната термогенеза може да бъде назначена за увеличаване на енергийните разходи [1–6] в отговор на висококалорична диета, като диета с високо съдържание на мазнини. Значението на BAT-медиираната термогенеза е по-малко ясно при хората, тъй като тя е относително незначителен компонент при възрастни хора и настоящите изследвания са насочени към активиране на BAT тъкан при хора [7–10].

От друга страна скелетната мускулатура представлява

Саркоплазматичният ретикулум е критичен играч в мускулната физиология

SR Ca 2+ колоезденето играе роля в мускулната термогенеза

15 ° C по-висока от температурата на околната вода. Органът на нагревателя е изпълнен с мембранна мрежа SR, заобиколена от много митохондрии; непрекъснатото изтичане и повторно поемане на Ca 2+ от SERCA води до генериране на топлина [42–46]. Участието в циклирането на Ca 2+ в производството на топлина се наблюдава и при патологично състояние, наречено „злокачествена хипертермия (MH)“, причинено от мутация на рианодиновия рецептор, което води до неконтролирано изтичане на Ca 2+ от SR, активиращо SERCA и производство на топлина [ 47, 48]. Мускулно базиран Ca 2+ цикъл в термогенезата се препоръчва при студено аклиматизирани птици [49-51]. При бозайниците значението на SERCA в производството на топлина е предложено при зайци с аклиматизирана студ от Arruda et. ал. [52–54]. Скелетните мускули с бавно потрепване на мишки с аклиматизиран студ показват около два пъти повече топлинна продукция. Въпреки това механизмът (механизмите), които допринасят за NST в скелетната мускулатура, е по-малко разбран.

SLN разделя активността на помпата SERCA, увеличавайки хидролизата на ATP и производството на топлина

За да отговори на ролята на SLN в термогенезата, нашата лаборатория разработи SLN нокаут (Sln -/-) модел на мишка [61]. Предизвиквайки тези мишки на остър студ (4 ° C), Bal et. ал. показа, че SLN е незаменим за поддържане на основната телесна температура [16]. Въпреки че мишките Sln -/- успяха да поддържат температурата на цялото си тяло на 22 ° C, когато бяха изложени на остър студ 4 ° C, мишките с дефицит на Sln (интерскапуларната НДНТ беше хирургично отстранена: iBAT аблация) не успяха да поддържат TC на цялото тяло, докато, iBAT аблираните WT мишки успяха да поддържат оптимален TC (iBAT аблация минимизира приноса от BAT), което предполага, че SLN е в състояние да компенсира загубата на BAT функция. В допълнение, чувствителният към студ фенотип на мишки с нокаут Sln може да бъде спасен чрез свръхекспресия на SLN за мускулите (Sln OE). Съвсем наскоро Rowland et. ал. показа, че мишките без функционална НДНТ (UCP1 null) или SLN могат постепенно да се адаптират към студа и студената адаптация повишава SLN при нулевите мишки UCP1 и обратно, предполагайки, че при гризачи те могат да играят компенсаторни роли [17]. Тези проучвания ясно показват, че SLN регулирането на активността на SERCA е от решаващо значение за производството на мускулна топлина [62].

Ролята на SLN в мускулния метаболизъм и енергийните разходи

Предвид тясните връзки между термогенезата и метаболизма, ролята на SLN в индуцираната с диета термогенеза е изследвана и при мишки Sln -/-, използващи HFD хранене [16, 23, 28]. Интересното е, че тези проучвания установяват, че загубата на SLN при мишки води до силен фенотип на затлъстяването в сравнение с WT мишки, което се доказва от повишено телесно тегло и затлъстяване (Фигура. 1). Този фенотип на затлъстяването при мишки с нокаут Sln е свързан с лош глюкозен толеранс, признак за развитие на кардиометаболитни заболявания [16, 23]. За разлика от това, мишки от див тип на HFD са с по-малко затлъстяване, но значително индуцирани нива на експресия на сарколипин в скелетните мускули. Забележително е, че фенотипът на затлъстяването на мишки Sln -/- се отличава дори в присъствието на непокътната кафява мастна тъкан. Вероятно липсата на SLN води до намален разход на енергия и по-ефективно съхранение на енергия, което води до по-голямо натрупване на мазнини. Тези вълнуващи открития намекват, че SLN/SERCA взаимодействието, следователно Ca 2+ циклирането в мускулите е ключов компонент на термогенезата и може да повлияе на енергийния баланс на цялото тяло.