Публикувайте тази книга под ваше име

1. Грип

2. Птичи грип

3. Вирусология

4. Патогенеза и имунология

5. Готовност за пандемия

6. Ваксини

7. Лабораторни открития

8. Клинично представяне

9. Лечение и профилактика

10. Наркотици

Други езици

Коментари и предложения

Ще ви информираме

поверителност

относно

Грип Amedeo

учебник

Римантадин


(Зелени връзки: Безплатни статии с пълен текст)

Въведение

Римантадин е инхибитор на М2 йонни канали, който потиска репликацията на грипни вируси А, като пречи на процеса на освобождаване на вируса. М2 инхибиторите блокират йонния канал, образуван от М2 протеина, който обхваща вирусната мембрана (Hay 1985, Sugrue 1991). Грипният вирус навлиза в клетката гостоприемник чрез рецептор-медиирана ендоцитоза. След това е необходимо подкисляване на ендоцитозните везикули за дисоциацията на протеина М1 от рибонуклеопротеиновите комплекси. Едва тогава частиците рибонуклеопротеин се внасят в ядрото чрез ядрените пори. Водородните йони, необходими за подкисляването, преминават през канала М2. Римантадин блокира канала (Bui 1996).

Лекарството е ефективно срещу всички подтипове на грип А, които преди това са причинявали заболяване при хората (H1N1, H2N2 и H3N2), но не и срещу грипния вирус, тъй като протеинът M2 е уникален за грипните вируси А. Римантадин не е активен срещу щамове птичи грип от подтип H5N1, които наскоро са причинили заболяване при хората (Li 2004).

Както за профилактика, така и за лечение на грип А, римантадин има ефективност, сравнима с тази на амантадин, но по-нисък потенциал за причиняване на неблагоприятни ефекти (Stephenson 2001, Jefferson 2004).

Изглежда, че развитието на неутрализиращи антитела към грипните щамове не се влияе от римантадин. Присъствието на IgA в носния секрет обаче е значително намалено в едно проучване (Clover 1991).

Неотдавна публикувано проучване разкри тревожно нарастване на честотата на резистентни на амантадин и ремантадин H3N2 грипни вируси А през последното десетилетие. В наскоро публикувано проучване, в което се оценяват над 7000 вируса на грип А, получени по целия свят от 1994 до 2005 г., лекарствената резистентност срещу амантадин и ремантадин се е увеличила от 0,4% на 12,3% (Bright 2005). Вирусите, събрани през 2004 г. от Южна Корея, Тайван, Хонконг и Китай, показват честота на лекарствена резистентност съответно 15%, 23%, 70% и 74%. Някои автори предполагат, че употребата на амантадин и ремантадин трябва да бъде обезкуражена (Jefferson 2006). Наскоро 109 от 120 (91%) вируса на грип A H3N2, изолирани от пациенти в САЩ, съдържат промяна на аминокиселината в позиция 31 на протеина M2, което дава резистентност към амантадин и ремантадин. Въз основа на тези резултати Центърът за контрол на заболяванията препоръча нито амантадин, нито ремантадин да се използват за лечение или профилактика на грип А в Съединените щати през останалата част от грипния сезон 2005-06 (CDC 2006).

В повечето страни римантадин не се предлага.

Химически, ремантадин хидрохлоридът е алфа-метилтрицикло- [3.3.1.1/3.7] декан-1-метанамин хидрохлорид, с молекулно тегло 215,77 и следната структурна формула:

При здрави възрастни пиковите плазмени концентрации се достигат 6 часа след перорално приложение. Елиминационният полуживот на единична доза е около 30 часа както при възрастни (Hayden 1985), така и при деца (Anderson 1987). След перорално приложение римантадин се метаболизира в голяма степен в черния дроб и по-малко от 25% от дозата се екскретира непроменена с урината. При възрастни хора елиминирането е удължено, като средните стойности на AUC и пиковите концентрации са с 20 до 30% по-високи от тези при здрави възрастни.

При хронично чернодробно заболяване фармакокинетиката на римантадин не се променя значително (Wills 1987); обаче при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност AUC и времето на полуживот се увеличават.

Бъбречната недостатъчност води до повишени плазмени концентрации на метаболитите на римантадин. Хемодиализата не премахва ремантадин. Следователно може да се наложи дозата на римантадин да бъде намалена при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване. Допълнителни дози в дни на диализа не се изискват (Capparelli 1988).

Стомашно-чревните симптоми са най-честите нежелани събития, свързани с римантадин. Други нежелани реакции, отбелязани по време на клинични изпитвания (всички Monto 1995).

По-редки нежелани събития (0,3 до 1%) са диария, диспепсия, нарушение на концентрацията, атаксия, сънливост, възбуда, депресия, обрив, шум в ушите и диспнея.

Рядко могат да се развият гърчове при пациенти с анамнеза за гърчове, които не получават антиконвулсантни лекарства. В тези случаи римантадин трябва да се прекрати.

Обикновено симптомите отшумяват бързо след прекратяване на лечението.

Безопасността и фармакокинетиката на ремантадин при бъбречна и чернодробна недостатъчност са оценени само след еднократно приложение. Поради възможността за натрупване на ремантадин и неговите метаболити в плазмата, трябва да се внимава при лечение на пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност.

Не са провеждани добре контролирани проучвания при бременни жени за оценка на безопасността на амантадин. Поради това препоръчваме римантадин да не се предписва на бременни жени. По същия начин, римантадин не трябва да се прилага на кърмещи майки поради неблагоприятните ефекти, отбелязани при потомството на плъхове, лекувани с римантадин по време на кърмещия период.

Сравнителните проучвания показват, че римантадин се понася по-добре от амантадин при еквивалентни дози (Jefferson 2004). При пряко сравнение на профилактичната употреба на амантадин и ремантадин, повече пациенти на амантадин (13%), отколкото получатели на римантадин (6%) се оттеглят от проучването поради странични ефекти на централната нервна система (Dolin 1982).

Римантадин не е активен срещу птичи грип от подтип H5N1 щамове, които наскоро са причинили заболяване при хората (Li 2004). Римантадин може да бъде ефективен както за профилактика, така и за лечение на грипна инфекция при "класически" човешки щамове (H1N1, H2N2 и H3N2). Ефикасността на римантадин е сравнима с амантадин. В Cochrane преглед на 3 плацебо контролирани проучвания за профилактичния ефект на римантадин, обаче, римантадин има само умерени ефекти върху грипните случаи и грипоподобните заболявания (Jefferson 2006). По време на лечението римантадин значително съкращава продължителността на треската, но не оказва или в най-добрия случай умерен ефект върху назалното отделяне на грипни вируси А Ниската ефикасност на римантадин заедно с относително високата честота на нежелани събития кара авторите да стигнат до заключението, че употребата на двете лекарства за блокиране на йонните канали, римантадин и амантадин, трябва да бъде обезсърчена при сезонен и пандемичен грип (Jefferson 2006) (вж. Също препоръката на CDC във въведението).

В ранни проучвания, включващи пациенти с неусложнена грипна A H3N2 подтип вирусна инфекция, лечението с ремантадин (200 mg/ден в продължение на 5 дни) е свързано със значително намаляване на вирусните титри на носната секреция, максимална температура, време до отлагане (средно, 37 часа по-кратко) и системни симптоми в сравнение с плацебо (Hayden 1986). Римантадин изглежда относително безопасен дори сред ваксинирани възрастни хора, живеещи в домове за възрастни хора (Monto 1995). При тази популация се препоръчва намаляване на дозата до 100 mg/ден. При експериментално заразени възрастни римантадин не е имал ефект върху носната проходимост, мукоцилиарния клирънс, назалните признаци или върху симптомите и признаците на отологични усложнения (Doyle 1998).

Степента на ефикасност, докладвана от проучванията за профилактика, варира значително. Преглед на клиничните проучвания установи, че римантадин е 64% ефективен при профилактика и значително съкращава продължителността на треската с 1,27 дни (Demicheli 2000). Римантадин може да бъде ефективен и при деца (Clover 1986, Crawford 1988).

Точковите мутации в М гена, водещи до промени в аминокиселините в М2 протеина, могат да доведат до високо ниво на резистентност към ремантадин. Мутантите са толкова вирулентни и е доказано, че са толкова предаваеми, колкото вирус от див тип и причиняват типично грипно заболяване. Такива щамове могат да се развият при до една трета от лекуваните пациенти, въпреки че при имунокомпрометирани индивиди процентът може да бъде дори по-висок (Englund 1998). Резистентният към лекарства вирус на грип А (H3N2) може да бъде възстановен от лекувани с римантадин деца и възрастни още 2 дни след започване на лечението (Hayden 1991).

Преносимостта е важен аспект при използване на римантадин. Ранно проучване демонстрира неуспех в превенцията на грипната инфекция поради очевидно предаване на резистентни на лекарства вирусни щамове. Изследването заключава, че римантадинът е неефективен при защита на членовете на домакинството от грипна инфекция (Hayden 1989).

Вирусът на птичия грип от подтип H5N1, който е свързан с човешкото заболяване в Източна Азия между края на 2003 г. и началото на 2004 г., е устойчив на римантадин (остатък от аспарагин в позиция 31 на протеина М2) (Li 2004).

През последното десетилетие лекарствената резистентност към амантадин и ремантадин се е увеличила от 0,4% на 12,3% (Bright 2005).

Не са установени клинично значими взаимодействия между римантадин и други лекарства. Изглежда, че циметидин намалява клирънса на ремантадин с 18% (Holazo 1989). Ацетаминофенът намалява пиковата концентрация и стойностите на AUC на ремантадин с 11%. Аспиринът намалява пиковите плазмени концентрации и AUC на ремантадин с приблизително 10%.

Препоръки за употреба

В ЕС лекарствените продукти, съдържащи римантадин, са одобрени на национално ниво (за допълнителна информация, моля, проверете информацията за предписване).

В САЩ римантадин е лицензиран за профилактика при възрастни и деца. За лечение римантадин е разрешен само за възрастни. Римантадин (Flumadine ®) се предлага под формата на филмирани таблетки от 100 mg и като сироп за перорално приложение.

В САЩ препоръчителната доза за профилактика и лечение е 100 mg два пъти дневно.

Намаляване на дозата до 100 mg дневно се препоръчва при пациенти с

тежка чернодробна дисфункция

бъбречна недостатъчност (CrCl ≤ 10 ml/min)

Пациентите с някаква степен на бъбречна недостатъчност трябва да бъдат внимателно наблюдавани, като при необходимост се правят корекции на дозата.

За лечение ремантадин трябва да започне в рамките на 48 часа след появата на признаци и симптоми на грипна инфекция. Терапията трябва да продължи приблизително седем дни от първоначалната поява на симптомите.

В САЩ римантадин е лицензиран само за профилактична употреба. Деца на възраст под 10 години трябва да приемат 5 mg/kg, но не повече от 150 mg. Деца на възраст 10 години или повече получават дозата за възрастни.

Римантадин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с епилепсия.

Търговско наименование: Flumadine ®

Клас на наркотици: М2 инхибитор

Показания: профилактика (възрастни и деца) и лечение (само за възрастни) на грипна инфекция. Лечението трябва да започне в рамките на 48 часа след появата на симптомите.

Стандартна доза за лечение: 100 mg два пъти дневно.

Намаляване на дозата до 100 mg дневно се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна дисфункция, бъбречна недостатъчност (CrCl ≤ 10 ml/min) и при пациенти в старчески дом.

Стандартна доза за профилактика: 100 mg два пъти дневно.

Намаляване на дозата до 100 mg дневно се препоръчва при пациенти с тежка чернодробна дисфункция, бъбречна недостатъчност (CrCl ≤ 10 ml/min) и при пациенти в старческа възраст. Деца на възраст под 10 години трябва да приемат 5 mg/kg, но не повече от 150 mg. Деца на възраст 10 години или повече получават дозата за възрастни.

Фармакокинетика: пиковата плазмена концентрация се достига 6 часа след перорално приложение. Елиминационният полуживот е 30 часа. Продължително елиминиране при възрастни хора. Екстензивна метаболизация в черния дроб - по-малко от 25% се екскретира непроменено с урината. Повишена плазмена концентрация при пациенти с тежка чернодробна и бъбречна недостатъчност.