Чайтаня Мадаманчи

катедра по медицина, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, NC, САЩ

Хасан Алхосаини

b Сърдечен институт на Източна Каролина, Грийнвил, Северна Каролина, САЩ

Арихиро Сумида

катедра по медицина, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, NC, САЩ

Маршал С. Рунге

катедра по медицина, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, NC, САЩ

Резюме

През последните години беше постигнат много напредък в диагностиката и управлението на сърдечната недостатъчност (СН). Сърдечните биомаркери са основен инструмент за клиницистите: точка на грижа B-тип натриуретичен пептид (BNP) и неговите N-терминални аналози (NT-proBNP) помагат да се разграничат сърдечните и несердечните причини за диспнея и също са полезни при прогнозата и мониторинг на ефикасността на терапията. Едно от основните ограничения на HF биомаркерите е при пациенти със затлъстяване, където връзката между нивата на BNP и NT-proBNP и сковаността на миокарда е сложна. Последните данни показват обратна връзка между нивата на BNP и NT-proBNP и индекса на телесна маса. Като се има предвид постоянно нарастващото разпространение на затлъстяването в световен мащаб, важно е да се разберат ползите и ограниченията на HF биомаркерите в тази популация. Този преглед ще изследва биологията, физиологията и патофизиологията на тези пептиди и сърдечния ендокринен парадокс при СН. Ние също така изследваме клиничните доказателства, механизми и правдоподобни биологични обяснения за разминаването между нивата на BNP и СН при пациенти със затлъстяване.

Въведение

Пандемията на затлъстяването е водеща причина за заболеваемост и смъртност в целия свят. В Съединените щати приблизително една трета от американците са със затлъстяване, което представлява значителна и нарастваща загриженост за общественото здраве [1]. Затлъстяването е рисков фактор за системна хипертония, хиперлипидемия, захарен диабет и хипертрофия на лявата камера. Тези състояния, от своя страна, са свързани с повишено разпространение на хронична сърдечна недостатъчност (ХСН), което води до смърт на около половината от популацията на пациентите в рамките на 5 години от диагнозата [2,3]. Приблизително 5,1 милиона души живеят с CHF в Съединените щати, което струва около 32 милиарда долара за здравни грижи и загуба на производителност [3]. CHF е прогресиращо заболяване, чието лечение изисква внимателно проследяване на клиничния статус на пациента.

Пациентите със затлъстяване обаче представляват уникални предизвикателства при диагностицирането на ХСН, особено в настройките на спешното отделение (ЕД) [4–6]. Затлъстяването може да маскира признаци на оток и аускултацията може да бъде затруднена по време на физически преглед [6]. Пациентите със затлъстяване могат също да имат диспнея и ортопнея, характерни симптоми на ХСН, съответно от кондициониране и размер на корема. В допълнение, телесният хабитус също намалява качеството на изображението на ехокардиограмите и рентгенографията на гръдния кош [7,8]. Следователно, използването на молекулярни биомаркери в помощ при диагностицирането и управлението на ХСН би било особено ценно при пациенти със затлъстяване. Циркулиращите биомаркери за скованост на миокарда, мозъчните натриуретични пептиди BNP и NT-proBNP, се използват за установяване или изключване на диагнозата CHF при пациенти с остра диспнея в ЕД. По-високите нива на натриуретичен пептид повишават вероятността етиологията на диспнеята да се дължи на СН [9]. Използването на тези маркери обаче е компрометирано при пациенти със затлъстяване, тъй като нивата им са склонни да бъдат по-ниски. В този преглед ще обсъдим биохимията, физиологията и клиничната употреба на BNP и NT-proBNP при пациенти със затлъстяване с ХСН. И накрая, ще изследваме биологичната основа, лежаща в основата на обратната връзка между нивата на BNP и NT-proBNP и затлъстяването.

B-тип натриуретичен пептид

BNP принадлежи към семейство натриуретични пептиди, което включва предсърден натриуретичен пептид (ANP) и натриуретичен пептид от тип С (CNP), като последният се секретира главно от съдов ендотел. ANP и BNP са сърдечни натриуретични пептиди, секретирани от миоцитите, като BNP се секретират главно от предсърдни миоцити в нормалното сърце [10,11]. Вентрикуларната BNP секреция се увеличава драстично при CHF, което показва по-голям камерен стрес и сериозна сърдечна дисфункция [12–14]. Предшественикът на човешкия BNP, preproBNP, е с дължина 134 аминокиселини (aa) и е теоретично изведена форма, която не съществува като отделна единица [14]. PreproBNP се обработва до 108 aa proBNP чрез разцепване на N-терминал 26 aa сигнален пептид. ProBNP се разцепва от серин ендопротеазис корин и фурин в неактивен 76 аа N-краен пептид, NT-proBNP и С-терминал 32 аа дълъг активен хормон, BNP [15]. BNP съдържа пръстенна структура, образувана от дисулфидна връзка между цистеиновите остатъци Cys10 и Cys26, което е от съществено значение за рецепторното свързване и биологичната активност [16]. В допълнение към NT-proBNP и BNP, в плазмата циркулира и необработен proBNP, чиито нива могат да бъдат повече в сравнение с продуктите на разцепване при тежка СН [14].

Сърдечните натриуретични пептиди се освобождават от сърцето при физиологични условия и участват в сърдечно-съдовата хомеостаза [17–19]. Това се постига отчасти чрез интегриране на функцията на бъбречната система. Натриуретичните пептиди индуцират дилатация на аферентни и свиване на еферентни бъбречни артериоли, което води до повишена гломерулна филтрация и засилена натриуреза и диуреза [20,21]. В допълнение, тези пептиди намаляват сърдечното предварително натоварване, като изместват вътресъдовата течност в интерстициалното пространство [22]. Натриуретичните пептиди потискат ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) и освобождаването на ренин от бъбреците и алдостерон от надбъбречната жлеза, което засилва натриурезата и намаляването на извънклетъчния обем [23–25].

Натриуретичните пептиди потискат активността на симпатиковия нерв в периферната васкулатура, може би чрез понижаване на прага на активиране на барорецепторите, чрез потискане на освобождаването на катехоламин от нервните окончания и чрез инхибиране на симпатиковия отток [21,26-28]. Тъй като тези пептиди понижават прага на активиране на вагусните аференти, рефлекторната тахикардия и вазоконстрикцията, които следват намаляване на предварителното натоварване, се потискат, което води до трайно намаляване на средното артериално налягане. Отпускането на гладкомускулните клетки и потискането на RAAS, индуцирано от натриуретичните пептиди, намалява системното и периферното съдово съпротивление [29]. Освен това, натриуретичните пептиди могат да функционират като ендогенни инхибитори на сърдечната хипертрофия и фиброза [30,31].

Клинична употреба на BNP и NT-proBNP

През 90-те години появата на анализи за измерване на серумните нива на BNP позволи на изследователите да изследват използването на BNP като клиничен биомаркер за CHF [60]. Голям брой проучвания показват сериозни доказателства за използването на нива на BNP за подпомагане на диагностицирането на СН при пациенти с остра диспнея. През 2005 г. Wang et al. проведе мета-анализ за оценка на диагностичната стойност на нивата на циркулиращ BNP [61]. Те откриха, че в група от единадесет проучвания високите нива на BNP (> 250 pg/mL) увеличават шансовете за CHF с 2–4,5 пъти. Освен това, умерени до ниски нива на BNP (100 pg/ml като предел за CHF като етиология за остра диспнея при възникваща обстановка (чувствителност 90% и специфичност 76%) (Таблица 1).

маса 1

BNP и NT-proBNP гранични точки за диагностика на CHF и остра СН, съответно, при пациенти с диспнея

Чувствителност
(%) Специфичност
(%) PPV
(%) NPV (%) Точност
(%)/Справка
BNP100 pg/ml9076798976 [4]
Всички пациенти
BNP [6]
ИТМ 75 годиниpg/mL
9084886685
Правило като цяло
Изключваща (изключена) точка на прекъсване300 pg/mL9960779883 [64]
Всички пациенти

Използвайки дизайн, подобен на гореспоменатото проучване на BNP, в N-Terminal Pro-BNP Investigation of Dyspnea в спешното отделение (PRIDE) проучване Januzzi et al. [62] изследва полезността на NT-proBNP за диагностика на CHF при 600 пациенти с диспнея, кохорта с окончателна диагноза от 35% остра CHF. Анализ, стратифициран по възраст, определя точката на прекъсване от 450 pg/ml за пациенти, съответно 75 години, е по-добра от единична точка на прекъсване, за да се изключи СН. Подчертавайки значението на възрастовата стратификация за подобряване на диагностичната чувствителност, данните от изследването на International Collaborative of NT-proBNP (ICON) идентифицират правило в точките на рязане за остра СН от 450, 900 и 1800 pg/ml за пациенти на възраст съответно 75 години. (90% чувствителност и 84% специфичност) [64] (Таблица 1). Независимо от възрастта точка на прекъсване от 300 pg/ml NT-proBNP беше достатъчна, за да се изключи острата СН, показваща съответно 99, 60 и 98% от чувствителността, специфичността и отрицателната прогнозна стойност.

И проучванията BNP и PRIDE показват, че нивата на BNP и NT-proBNP в комбинация с клинична преценка са по-добри от нивата на натриуретични фактори или клинична преценка, което показва важността на интегрирането на тестването на тези пептиди с клинична оценка за диагностициране на СНС при пациенти които се представят с диспнея в спешното отделение [62,65]. В подкрепа на това схващане, в проспективно проучване на 3870 възрастни мъже NT-proBNP подобрява прогнозирането на CHF над рутинните конвенционални рискови фактори и здравния рейтинг на ABC за сърдечна недостатъчност при всички мъже и при мъже със и без установено ССЗ (P 45 или 50% са посочени до „HF със запазена систолна функция" (HFPSF) или „несистолична HF" [70,71]. Нивата на BNP също помагат да се разграничат пациентите с HFPSF от тези без HF, въпреки че е необходимо измерване на функцията на LV, за да се прави разлика между HFPSF и систолната HF [70]. По подобен начин повишените нива на NT-proBNP показват повишен риск както за систолен HR, така и за HFPSF [72].

В допълнение към полезността му при диагностицирането на СНС, няколко проучвания са установили, че нивата на циркулиращ BNP са мощен прогностичен индикатор при СН. Anand et al. анализира данните от проучването за сърдечна недостатъчност на Валсартан (Val-HeFT) на

4300 пациенти за оценка на предсказуемата сила на нивата на BNP [73]. Техните данни разкриват, че нивата над 97 pg/ml са свързани с двойно по-голям риск от заболеваемост и смъртност. Освен това, Tsutamoto et al. установи, в проспективно проучване на 290 пациенти с асимптоматична или минимално симптоматична дисфункция на лявата камера, че плазмените нива на BNP> 56 pg/ml са независим предиктор за смъртността [74].

Благодарение на силната си диагностична и прогностична мощ, има голям интерес към използването на BNP за насочване на индивидуалното управление на пациента. В гореспоменатото проучване Val-HeFT пациентите с най-голямо увеличение на BNP от изходното ниво преди лечението са имали най-висока смъртност, докато тези с най-голям спад са с най-ниска смъртност [73,75]. По същия начин, проучване на Jourdain et al. изследва относителната ефективност на установените насоки за дозиране срещу дозиране въз основа на промени в нивата на BNP за инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, бета-блокери и диуретици при лечението на СНС [76]. За период от 15 месеца групата, получавала BNP-ориентирано дозиране, е имала значително намален риск от свързана с CHF смърт или престой в болница за CHF (24% срещу 52%, P Фигура 1). Те посочват, че ниските нива на BNP могат да доведат до по-малка липолиза и по този начин да насърчат затлъстяването [92,93]. В подкрепа на тази хипотеза, Cabiati et al. [99] наскоро съобщиха за значително по-ниски нива на BNP и намаляване на нивата на mRNA на ANP и CNP в сърцата на затлъстелите в сравнение с контролните плъхове. Освен това, BNP-индуцираната липолиза може да е в основата на загубата (сърдечна кахексия), наблюдавана при пациенти с тежка СН [92]. Натриуретичните пептиди упражняват своите биологични ефекти чрез стимулиране на NPR-A (GC-A/NPR-1) и NPR-B (GC-B/NPR-2), два рецептора, които действат като мембранно свързани гуанилил циклази [100]. ANP и BNP се свързват за предпочитане с NPR-A, където CNP е физиологичен лиганд за NPR-B [101]. Стимулирането на тези рецептори генерира цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) и последващо активиране на cGMP-зависима протеин киназа 1 (cGK1), които съставляват пътя на предаване на сигнала за азотен оксид [102].

натриуретични

Предложена двупосочна връзка между BNP и затлъстяването. При нормални условия BNP, действащ чрез NPR-A рецептора, индуцира cGMP сигнализиране, което насърчава липолизата в мастната тъкан и митохондриалната биогенеза и окисляването на мазнините в скелетните мускули. Тези физиологични действия осигуряват защита срещу затлъстяване и инсулинова резистентност. За разлика от това, при пациенти със затлъстяване и хора с инсулинова резистентност секрецията и активността на BNP се намаляват и съотношението NPR-A: NPR-C се променя, нарушавайки сигнализирането на NPR-A/cGMP/cGK1, както се съобщава и по време на хранене с високо съдържание на мазнини и/или физическо бездействие [адаптирано от Моро и Смит, 104].

Използвайки три вида генетично модифицирани модели на мишки - БНП трансгенни, cGK трансгенни и NPR-A хетерозиготни нокаутиращи мишки - Miyashita et al. [102] демонстрира, че повишените нива на натриуретичен пептид предотвратяват натрупването на коремна мазнина при мишки на диета с високо съдържание на мазнини, чрез насърчаване на биогенезата на митохондриите в скелетните мускули, чрез повишена експресия на активатор на пероксизомен пролифератор (PPAR) -γ коактиватор (PGC) -1α и PPARδ, чрез активиране на cGMP/cGK1 сигнална каскада (Фигура 1). В допълнение, трансгенните мишки на BNP бяха защитени срещу индуцирана от диета инсулинова резистентност. Сърдечните натриуретични пептиди също индуцират митохондриална биогенеза чрез увеличаване на експресията на PGC-1α и PPARδ в миотръби C2C12. По-важното е, че диетата с високо съдържание на мазнини намалява експресията на NPR-A и NPR-B и увеличава експресията на NPR-C в скелетните мускули, кафявата и бялата мастна тъкан. Ниското съотношение NPR-A: NPR-C може да намали индуцираните от натриуретичния пептид cGMP/cGK1 сигнални пътища, както и нивата на натриуретичен пептид в тъканта [103,104].

Съгласувано с тези данни, мета-анализ на 49279 субекта от седем контролирани от случая проучвания показва, че BNP промоторът T-381C полиморфизъм (rs198389), свързан с по-високи нива на BNP, има умерен защитен ефект срещу диабет тип 2 [110]. Този полиморфизъм обаче не е свързан с намален риск от СН при големи кохортни проучвания, основаващи се на популация, което показва, че повишаването на нивата на BNP поради генетичната вариация може да не е достатъчно голямо, за да предизвика клинично откриваемо намаляване на риска [111,112]. В подкрепа на ролята на натриуретичните пептиди при затлъстяване, значително увеличение на нивата на BNP и NT-proBNP се наблюдава при пациенти със затлъстяване след операция на стомашен байпас [113,114]. По същия начин загубата на тегло в резултат на всеобхватни промени в начина на живот при пациенти с коронарни сърдечни заболявания и рискови фактори на коронарна болест на сърцето и/или захарен диабет намалява инсулина и повишава нивата на BNP [115], което предполага, че загубата на пътища на натриуретичен пептиден клирънс, както и хиперинсулинемия регулират нивата на натриуретичен пептид.

Валидност на BNP като маркер за CHF при пациенти със затлъстяване

Тъй като субектите със затлъстяване имат нива на BNP под традиционното ограничение, използвано за диагностициране на СНС, трябва да се използват по-ниски прагове за диагностициране на СН при тази популация пациенти [6]. Въз основа на установения клиничен праг от 100 pg/ml, BNP тестовете дават фалшиво отрицателни резултати при 20% от пациентите със затлъстяване с СН [6,116]. Следователно, точка на прекъсване на BNP ≤ 54 pg/ml се препоръчва за изключване на CHF при пациенти със силно затлъстяване (ИТМ ≥ 35) (Таблица 1) [6]. Предполага се също така, че по-високата точка на прекъсване на BNP от ≥170 pg/ml при слаби пациенти увеличава специфичността. За разлика от граничните точки на BNP, относително по-ниските концентрации NT-proBNP при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване с остра диспнея запазват своя диагностичен и прогностичен капацитет [117]. Точка на прекъсване от 300 ng/L NT-proBNP имаше силно значимо отрицателно съотношение на вероятност от 0,02, 0,03 и 0,08 за ИТМ от 986 ng/L остава силно прогностично за всичките 3 ИТМ групи.

Заключения

СН се е превърнала в най-често срещаната сърдечно-съдова диагноза при хоспитализирани пациенти и в същото време делът на пациентите със СН със значително затлъстяване се е увеличил драстично поради нарастването на затлъстяването сред общата популация. Поради тази причина по-точното разбиране на взаимовръзката между измерванията на ИТМ и BNP е от решаващо значение и ще улесни по-точното диагностициране на СН при пациенти със затлъстяване. В този преглед илюстрирахме нови знания за важни връзки, които съществуват между натриуретичните пептиди и метаболизма на липидите, както и регулирането на секрецията и активността на натриуретичния пептид при нормално телесно тегло и затлъстяване. Допълнителни основни и транслационни изследвания предлагат възможност за формулиране на нови терапевтични стратегии за лечение на съдови и метаболитни заболявания като цяло и по-специално ХСН.

Акценти

Изследвана е биологията, физиологията и патофизиологията на BNP и NT-proBNP пептидите и сърдечния ендокринен парадокс при сърдечна недостатъчност.

Беше изброена диагностичната и прогностична стойност на нивата на BNP и NT-proBNP при сърдечна недостатъчност.

Дискутирано е разминаването между нивата на BNP и сърдечната недостатъчност при пациенти със затлъстяване, с валидиране на нови точки на прекъсване.

Предложени са правдоподобни механизми и биологични обяснения за разминаването между нивата на BNP и сърдечна недостатъчност при пациенти със затлъстяване.

Благодарности

Източници на финансиране

Тази работа беше подкрепена отчасти от грантовете на NIH HL111664 и TR000083.

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.