Резюме

Предназначение: Ролите на интрависцералните и подкожните мазнини са неизвестни и разпространението на предракови лезии при пациенти със затлъстяване никога не е било оценявано. Това проучване има за цел да оцени честотата и тежестта на панкреатичната интраепителна неоплазия (PanIN) и да свърже патологичните находки с метаболитни аномалии, вид мазнини и мастна панкреасна инфилтрация.

затлъстяването

Експериментален дизайн: Анализирана е нормална панкреатична тъкан от хирургични проби. Оценяват се мастна инфилтрация и фиброза в интра- и екстралобуларните локализации и PanIN лезии. Събрани са общи характеристики: индекс на телесна маса (ИТМ), диабет и прием на тютюн. Чернодробната стеатоза и подкожната и интрависцерална мазнина бяха оценени чрез CT сканиране (ImageJ софтуер).

Резултати: Трябва да се отбележи, че бяха включени 110 пациенти [средна възраст, 53,8 (17–85) години]. Артериална хипертония, диабет и прием на тютюн са установени съответно при 19%, 9% и 23%. Медианата на ИТМ е 24 (16–37; ИТМ 30 kg/m 2] и е оценена на 1,34 (1,27–1,42; справка 2). В мета-анализ се потвърждава връзката между ИТМ и рак на панкреаса, особено при жените При жените увеличението на ИТМ с 5 kg/m 2 се определя като независим рисков фактор за рак на панкреаса [относителен риск (RR), 1,12; 95% доверителен интервал (CI), 1,02–1,2; P = 0,01; реф. 3]. Наскоро в кохортата на NIH затлъстяването и наднорменото тегло на всяка възраст са свързани с повишена честота на рак на панкреаса, като HR варира от 1,15 до 1,53. Освен това по-голяма продължителност на ИТМ> 25 kg/m 2 е значително свързана с рак на панкреаса (HR/10-годишно нарастване на продължителността: 1,06; 95% CI, 1,05–1,32; справка 4). Това проучване демонстрира, че затлъстяването в по-млада възраст и през целия живот вероятно е сурогатен рисков фактор за рак на панкреаса.

Тълкуването на тези открития обаче може да се обсъжда по отношение на липсата на знания за физиопатологичната роля на мазнините и взаимодействието между затлъстяването и други съпътстващи заболявания. Понастоящем е добре показано, че затлъстяването е свързано със захарен диабет тип II, независим рисков фактор за рак на панкреаса. Изследване на 29 133 финландски мъжки пушачи разкрива, че наличието на захарен диабет и независимо повишени концентрации на инсулин и двамата показват значителен двукратно повишен риск за последващо развитие на рак на панкреаса повече от 10 години след изходното ниво. Тези резултати подкрепят хипотезата, че излагането на по-високи концентрации на инсулин и инсулиновата резистентност влияе върху риска от екзокринен рак на панкреаса (5). Затлъстяването като рисков фактор за рак на панкреаса може да бъде косвена връзка с дългосрочната еволюция на диабета. Освен това физиопатологичната роля на мазнините (според интрависцералната или подкожната мастна тъкан) в процеса на онкогенеза на панкреаса все още е слабо разбрана.

Целта на това проучване е да се характеризира честотата и тежестта на панкреатичната интраепителна неоплазия (PanIN) при пациенти с мастна панкреаса, да се съпоставят патологичните находки с метаболитни аномалии, чернодробна стеатоза, прием на тютюн и разпределение на мастната инфилтрация (интрависцерални или подкожни мазнини) ).

Материали и методи

Пациенти

Преди да се подбере нормална панкреатична тъкан, бяха избрани всички последователни пациенти, оперирани за доброкачествени и малки невроендокринни тумори от 2008 до 2011 г. Всички пациенти с дуктални тумори (аденокарцином на панкреаса и интрадуктална панкреатична муцинозна неоплазия) бяха изключени. Всички проби са представили добре диференцирани невроендокринни тумори, степен 1 ​​или 2, съгласно класификацията на СЗО за 2010 г. Получено е одобрение от институционален преглед на комисията (CEERB, comité d'éthique en recherche biomédicale du Groupe hospitalier universitaire Nord) за дизайна на изследването и етичните мерки. Етичната комисия разгледа всички писмени съгласия.

Патологичен преглед

Нормалният панкреатичен паренхим е анализиран на най-малко 2 cm разстояние от тумора и надолу по тумора, за да се сведе до минимум рискът от хронични обструктивни панкреатитни лезии. Всички слайдове с панкреатична тъкан, оцветени с хематоксилин-еозин-сафран, бяха анализирани ретроспективно чрез светлинна микроскопия от двама изследователи (A. Couvelard и V. Rebours) за всеки отделен случай, и двамата заслепени за клиничните данни на пациента. Общата повърхност на анализираната нетуморна панкреас е изчислена за всеки случай в cm 2. Избрахме всички блокове тъкан на разстояние най-малко 2 cm от тумора и беше взето под внимание един слайд на блок. Броят на блоковете, налични за образец, зависи от размера на образците. Дебелината на всеки блок варираше от 2 до 3 мм.

КТ анализ

В рамките на 4 седмици преди операцията всички пациенти са имали предоперативна мултифазна (без усилена, артериална, панкреатична паренхимна и портална венозна фази) мултидетекторна CT сканиране, извършена за всички пациенти с General Electric CT Light Speed ​​VCT 64 4.3 (GE Healthcare). Той включваше първоначално неусилено придобиване с дебелина на участъка 5 mm, на нивото на пъпа с пациента в легнало положение. Изображенията бяха запазени като DICOM изображения за анализ. Чрез това изображение радиологичните данни бяха оценени от двама изследователи (V. Rebours и G. d'Assignies), и двамата заслепени за клинични и патологични данни, използвайки безплатна програма ImageJ (http://rsb.info.nih.gov/ij /).

Общата площ на мазнините (TFA) и висцералната мастна област (VFA) бяха оценени чрез измерване на пиксели с плътности в диапазона от -190 до -30 Hounsfield след очертаване на общото и висцералното отделение и изчисляване на площта на напречното сечение на всяко в cm2, както беше съобщено по-рано (9). Областта на подкожната мазнина (SFA) се получава чрез изваждане на VFA от TFA. Диапазонът на плътността от -190 до -30 Hounsfield позволява измерване само на мазнини, с изключение на костите, мускулите и други интраабдоминални органи като черен дроб, далак или тънки черва, като всеки от тях има плътност далеч по-висока или по-ниска (уроци, достъпни на http://rsbweb.nih.gov/ij/docs/examples/index.html); Фиг. 1.

Оценка на общата, висцералната и подкожната мастна тъкан с помощта на софтуера ImageJ (A, слаб пациент; B и C, мастен пациент). А1 – С1, неусилено CT сканиране с дебелина на участъка 5 mm, на нивото на пъпа с пациент в легнало положение. A2 – C2, Измерване на пиксели с плътности в диапазона от –190 до –30 единици на Hounsfield (в червено на фигурата) за очертаване на подкожните и висцералните отделения. B2, очертаване на TFA. С2, очертаване на VFA. SFA се получава чрез изваждане на VFA от TFA.

Чернодробната стеатоза беше оценена чрез CT сканиране. Измерването на чернодробната плътност беше извършено на ненасичени филийки, като се използва интересуващата област (ROI), колкото е възможно по-голяма и хомогенна, поставена върху черния дроб за три измервания (едно в левия лоб и две в десния лоб), като се избягват чернодробни съдове и артефакти зони. Чернодробната стеатоза се оценява чрез осредняване на трите измервания на ROI и се взема предвид, когато средната стойност е> 48 единици Hounsfield, както се съобщава по-рано (10).

Събиране на данни

Клинични, рентгенологични и патологични данни са получени от потенциална база данни с допълнителни ретроспективни медицински досиета, прегледани при необходимост. Записаните данни включват: (i) предоперативни клинични характеристики (възраст при операция, ИТМ, захарен диабет, статус на пушене и артериална хипертония); (ii) рентгенологични данни (оценка на чернодробната стеатоза, подкожната и интрависцералната мастна област (процент от общата площ); и (iii) патологичните характеристики (брой и степен на PanIN лезии, фиброза и мастна инфилтрация при интра- и екстра -панкреатични лобуларни места).

Клинични определения

Статусът на тютюнопушенето е категоризиран като пушач, ако пациентите са пушили поне 2 години (настоящи и бивши пушачи ежедневно) и непушачи. Броят на пушените цигари на ден и продължителността на тютюнопушенето бяха записани и изразени като пакетни години (пакетните години пушене бяха изчислени при изходното изследване като брой цигари на ден, умножен по брой години пушене, разделен на 20).

ИТМ се определя като тегло (kg), разделено на височина на квадрат (m 2). Наднорменото тегло и затлъстяването са определени като ИТМ ≥ 25 до 29,9 kg/m 2 и ИТМ ≥ 30 kg/m 2, съответно.

Захарният диабет съгласно критериите на СЗО е дефиниран като концентрация на глюкоза на гладно в цяла венозна кръв, регистрирана ≥126 mg/dL (6,99 mmol/L), поне две определяния или> 11 mmol/L, след прандал, при едно определяне. Нуждата от инсулин се определя от неефективността на адекватна диета и перорални лекарства за предотвратяване на хипергликемии.

Статистически анализ

Общите характеристики са изразени като медиана и обхват или проценти. Сравненията на общите характеристики, клиничните характеристики, морфологичните характеристики и патологичните данни бяха извършени с помощта на теста на Kruskall – Wallis за непрекъснати данни и χ 2 теста или точния тест на Fisher за категорични данни. За търсене на корелация между непрекъснатите променливи е използван коефициент на корелация на Спирман. Беше извършен многомерен анализ с помощта на логистичен регресионен анализ за търсене на рискови фактори на PanIN лезии. Използвана е стъпковата опция за избор. Стойностите на P под 0,20 се считат за значими като нивото на влизане в модела. Данните бяха анализирани със статистическия софтуер SAS 9.1 за Windows (SAS Institute Inc.). Всички статистически тестове бяха двустранни. Критичното ниво на статистическа значимост беше определено на P стойност от 2 (1,5–25,5). Фиброза при интра- и екстралобуларна локализация се наблюдава съответно при 24% (n = 27) и 1% (n = 1). Инфилтрация на мастна панкреас е установена при 51% (n = 56) от пациентите на интралобуларно място [резултат 0, n = 54 (49%); резултат 1, n = 38 (34%); резултат 2, n = 18 (17%)] и в 30% (n = 33) в екстралобуларен сайт [резултат 0, n = 77 (70%); резултат 1, n = 20 (18%); резултат 2, n = 13 (12%)]; Фиг. 2 и 3.

Фиброза (черни стрелки) и мазнини на интралобуларни места.

Мастна инфилтрация на интралобуларно място (A и B) и екстралобуларно място (C).

PanIN лезии са открити при 65% от пациентите (n = 72). PanIN 1, 2 и 3 са наблюдавани съответно при 62% (n = 62), 38% (n = 42) и 1% (n = 1) от пациентите. Лезиите PanIN 1 и 2 са налице при 34,5% (n = 38) от пациентите. Средният брой PanIN лезии на пациент е 2 (0–27); Фиг. 4. След корекция той представлява една PanIN лезия на 1,86 cm 2 панкреас, анализирана при всички пациенти, и една PanIN лезия на 1,3 cm 2 панкреас, анализирана при пациенти с PanIN лезии.

Множество лезии PanIN-1, свързани с интралобуларна мастна инфилтрация.

Радиологични характеристики

Средната обща, висцерална и SFA са съответно 266 cm 2 (25–817), 94 cm 2 (5–335) и 170 cm 2 (12–609). Средният процент от общия, висцералния и SFA (по отношение на общата повърхност на слайда) представлява: 21% (2-47), 7.3% (0.8-20) и 13% (1.2-3.17), съответно. Чернодробна стеатоза се наблюдава при 27%.

Еднофамилен и многовариатен анализ

Мастната инфилтрация на панкреаса (интра- или екстралобуларно местоположение) е свързана с процента на TFA (P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Рискови фактори за всички степенни PanIN лезии: Еднофамилен анализ

В анализа на подгрупите възрастта на пациентите е свързана с PanIN-1 (55 срещу 49 години; P = 0,085), но не и с PanIN-2 (55 срещу 51 години; P = 0,17). ИТМ е свързан с PanIN-2 (23 срещу 25 години; P = 0,04), но не и с PanIN-1 (23 срещу 24 години; P = 0,0865)

Наличието на всички видове PanIN, PanIN1 или PanIN2 не е свързано с приема на тютюн или диабет.

Броят на PanIN лезиите корелира с тежестта на чернодробната стеатоза (r = 0,25, P = 0,02), процента на интрависцералната мазнина (r = 0,22, P = 0,04), но не и с процента на подкожната мастна тъкан (r = 0,14, P = 0,22) или ИТМ (r = 0,17, P = 0,1).

Това проучване подкрепя епидемиологичните доказателства, че затлъстяването е независим рисков фактор за рак на панкреаса и предполага, че мастната инфилтрация сама по себе си играе роля в онкогенезата на панкреаса. Затлъстяването и особено андроидното затлъстяване с повишена интрависцерална мастна тъкан е рисков фактор за предракови лезии на панкреаса.

Разкриване на потенциален конфликт на интереси

П. Леви е член на консултант/консултативен съвет на Abbvie и Mayoly Splinder. Други автори не разкриват потенциален конфликт на интереси.

Принос на авторите

Концепция и дизайн: V. Rebours, S. Gaujoux, P. Ruszniewski, P. Lévy, P. Bedossa, A. Couvelard

Разработване на методология: V. Rebours, S. Gaujoux, G. d'Assignies, P. Ruszniewski, A. Couvelard

Придобиване на данни (предоставени животни, придобити и управлявани пациенти, осигурени съоръжения и др.): V. Rebours, S. Gaujoux, G. d'Assignies, A. Sauvanet, P. Ruszniewski, A. Couvelard

Анализ и интерпретация на данни (напр. Статистически анализ, биостатистика, изчислителен анализ): V. Rebours, S. Gaujoux, G. d'Assignies, A. Sauvanet, P. Ruszniewski, A. Couvelard

Написване, преглед и/или преразглеждане на ръкописа: V. Rebours, S. Gaujoux, A. Sauvanet, P. Ruszniewski, P. Lévy, A. Couvelard

Административна, техническа или материална подкрепа (т.е. докладване или организиране на данни, изграждане на бази данни): V. Rebours, A. Couvelard

Надзор на проучването: V. Rebours, P. Lévy, V. Paradis, A. Couvelard