Резюме

Затлъстяването е широко разпространено незаразно заболяване в световен мащаб и обикновено се свързва с мъжко безплодие. В литературата са споменати няколко етиопатологични теории, чрез които затлъстяването влияе върху сперматогенезата, като по този начин засяга потенциала на мъжката плодовитост. Механизмите за обяснение на ефекта на затлъстяването върху мъжкото безплодие включват ендокринопатия, повишена ароматизираща активност, свързана с еректилна дисфункция, психологически и термични ефекти, обструктивна сънна апнея, повишени свободни радикали на лептин и кислород и свързани възпалителни и обструктивни елементи на епидидимит. Лечението на такъв сложен проблем включва намаляване на теглото (чрез модификация на начина на живот и повишена физическа активност), оптимизиране на промененото съотношение на тестостерон-естрадиол с помощта на инхибитори на ароматазата и/или гонадотропини, лечение на свързаните съпътстващи заболявания от фосфодиестеразни инхибитори за еректилна дисфункция и инсулин- сенсибилизиращи агенти за лечение на диабет. Целта на този мини-преглед е да подчертае патологичната основа на този проблем и да се съсредоточи върху затлъстяването като етиология на мъжкото безплодие.

Въведение

Затлъстяването е преобладаващо медицинско състояние, характеризиращо се с необичайно или прекомерно натрупване на мазнини, водещо до отрицателно въздействие върху здравето, намаляване на продължителността на живота и/или повишен риск от здравословни проблеми. 1 В днешно време затлъстяването и наднорменото тегло се считат за бързо нарастващи епидемии поради значителното им нарастване между 1980 и 2013 г. от 28,8% на 36,9% при мъжете и от 29,8% на 38,0% при жените. 2

Индексът на телесна маса (ИТМ) е антропометрично измерване, използвано за оценка на затлъстяването и се изчислява чрез разделяне на телесното тегло в килограми на квадратен ръст в метри. Общата популация е класифицирана в пет категории въз основа на техния ИТМ: поднормено тегло (ИТМ 2), нормално тегло (ИТМ 18,5–24,9 кг/м 2), наднормено тегло (ИТМ 25,0–29,9 кг/м 2), затлъстяване (ИТМ 30,0–39,9 kg/m 2) и болестно затлъстяване (BMI> 40 kg/m 2). 3

Основната причина за затлъстяването е „енергийният дисбаланс“, когато вложената енергия надвишава разходите. Глобалното нарастване на разпространението на затлъстяването се дължи на множество фактори, включително промяна в диетата към висококалорична нездравословна храна, съдържаща излишни мазнини и захари с ниско съдържание на фибри и тенденция към намалена физическа активност и заседнал начин на живот. Въпреки това, няколко фактора могат да отдадат на затлъстяването като пушене, сън, наркотици и фактори на околната среда. Освен това се предполага, че затлъстяването има генетично предразположение. 5 В ерата на метагеномиката някои проучвания както при гризачи, така и при хора предполагат, че взаимодействието между хранителните навици, факторите на околната среда, генетичната предразположеност и чревната микробиота (чревен коменсализъм, който регулира скоростта на храносмилането, усвояването и метаболизма на хранителните вещества) може също допринасят за затлъстяването. Тази тема все още е обещаваща област на изследване, която може да помогне за разбирането на патогенезата на затлъстяването и да намери нови терапевтични модалности за метаболитен синдром, свързан със затлъстяването. 6

Затлъстяването води до повишен риск от широк спектър от заболявания, особено исхемична болест на сърцето, дислипидемия, хипертония, диабет тип 2, инсулт, обструктивна сънна апнея, някои видове рак и остеоартрит. В допълнение, затлъстяването може да има отрицателно въздействие върху психологическото здраве поради негативния образ на тялото, намаленото самочувствие, социалното отдръпване и депресията. 7 Предполага се, че няколко механизма имат роля в патогенезата на свързаното със затлъстяването мъжко безплодие и са разгледани по-долу [Фигура 1].

враг

Механизми, чрез които затлъстяването причинява мъжко безплодие.

Ендокринопатии

Излишните телесни мазнини са свързани с много ендокринни нарушения, които водят до променена сперматогенеза. Най-често срещаният механизъм е повишената периферна ароматизация на тестостерон в естроген от ароматазен ензим с последващо инхибиране на оста хипоталамо-хипофизарно-гонадни (HPG). 8 Друг ключов хормон, който влияе върху мъжката плодовитост, е лептинът, който обикновено се секретира от бялата мастна тъкан за регулиране на апетита и енергийната хомеостаза. Физиологично, лептинът стимулира секрецията на гонадотропинни хормони, като действа централно върху хипоталамуса, за да регулира хормона, освобождаващ гонадотропин, невроналната активност и секрецията. Въпреки това, при пациенти със затлъстяване има повишени нива на серумен лептин, което води до нарушаване на оста на HPG и намалено производство на тестостерон от клетките на Leydig. 9

Освен това, повишената мастна тъкан е свързана с излишък на производство на цитокини, известни като адипокини като резистин, адипонектин, грелин, хемерин, висфатин, тумор некрозис фактор-а (TNFa) и интерлевкин-6 (IL-6), които имат отрицателен резултат влияние върху функцията на оста HPG с последващ ефект върху сперматогенезата. Точният механизъм, по който те засягат оста, обаче все още е неизвестен. 10

Затлъстелите мъже с диабет тип 2 могат да имат вторичен хипогонадизъм поради централна и периферна инсулинова резистентност и отрицателния ефект на провъзпалителните цитокини (TNFa и IL-6) върху оста на HPG. 11 Някои проучвания показват, че затлъстяването е свързано с намалени нива на глобулин и тестостерон, свързващи половите хормони, с едновременно повишаване на нивото на естроген, което води до промяна на сперматогенезата. 12

Фрагментация на сперматозоидна ДНК

Затлъстяването е свързано с излишното производство на реактивни кислородни видове (ROS), което увеличава увреждането на ДНК на сперматозоидите. Точните механизми, чрез които ROS причиняват увреждане на ДНК, не са добре установени. Един от тези механизми е чрез производството на странични продукти от разграждането на липидите, особено малоналдехид, който или причинява окисляване на ДНК основи (главно гуанозин) в 8′-хидроксигуанозин (който е промутагенен) или чрез директно взаимодействие с ДНК веригата, водещо до неспецифично едно- и двуверижни скъсвания. 13

Еректилна дисфункция

Еректилната дисфункция (ЕД) често се свързва със затлъстяването, водещо до коитално безплодие при мъжете. Затлъстяването може да причини органична ЕД поради свързания метаболитен синдром, който е комбинация от поне три от пет от следните: коремно (централно) затлъстяване, хипертония, диабет, високи серумни триглицериди и ниски нива на липопротеини с висока плътност. 14 От друга страна, затлъстяването може да причини психогенна ЕД, тъй като затлъстелите хора имат отрицателен образ на тялото и им липсва самочувствие. По този начин те се смятат за сексуално непривлекателни и нежелани, което ги кара да избягват потенциални или действителни сексуални връзки. 15

Обструктивна сънна апнея

Обструктивната сънна апнея е нарушение на съня, което често засяга пациенти със затлъстяване. Характеризира се с внезапни паузи на дишането по време на сън с прекъснат ритъм на съня. 16 Точният патологичен механизъм не е добре установен; обаче се предполага, че хроничната хипоксия води до дисфункция на оста HPG и нарушаване на нощния ритъм на тестостерон поради фрагментация на съня. 17

Хипертермия

Обикновено и двата тестиса се намират в скротума при по-ниска температура в диапазона между 34–35 ° C, което е подходящо за сперматогенезата. В случай на подчертано затлъстяване има излишък от долната част на корема, надпубисната и средната мастна тъкан, което увеличава интраскроталната температура, променяща процеса на сперматогенеза. Освен това повишената интраскротална температура води до повишена фрагментация на ДНК и повишен оксидативен стрес с последващо изменение на параметрите на спермата и функциите на спермата. 18.

Хроничен епидидимит

Затлъстяването е свързано с излишните мазнини във вътрешните медиални аспекти на бедрата и надпубисната област, което причинява многократни травми на скроталното съдържание (т.е. тестисите и епидидимите). Тази механична травма може да предизвика възпаление на епидидима с последващо изменение на функциите на епидидима, като по този начин влияе върху узряването и оплождането на сперматозоидите. В допълнение, това хронично възпаление може да причини белези и фиброза на епидидималните тубули. Към днешна дата обаче няма солидни доказателства за това предположение. 19.

Епигенетични промени

Епигенетиката се отнася до промени или модификации в хромозома, които засягат генната активност и експресия, които също могат да бъдат наследствени за потомството. Тези промени могат да включват метилиране, карбоксилиране и хидроксилиране на ДНК нуклеотиди и модификации на хистон. Последните изследвания в областта на епигенетиката предполагат, че затлъстяването на бащата може да повлияе на метаболитните и репродуктивните фенотипове на потомството чрез епигенетично препрограмиране на сперматогониални стволови клетки. 20.

Предложени са няколко подхода за лечение на затлъстяването и свързаното с него мъжко безплодие, включително:

Модификация на начина на живот: Основната стратегия за отслабване при пациенти със затлъстяване е намаляването на калорийния прием и увеличаването на енергийните разходи. 21 Проведени са малко контролирани проучвания върху пациенти със затлъстяване, за да се оцени ефектът от стратегиите за намаляване на теглото върху репродуктивния капацитет на мъжете. Въпреки тази липса на категорични доказателства, има консенсус между тези проучвания, че мъжете, които са отслабнали чрез контрол на диетата и упражнения, са имали високо увеличение на нивата на андроген и инхибин В, както и подобрение на параметрите на спермата. 22.

Фармакотерапия: Няколко терапевтични средства (напр. Орлистат, топирамат/фентермин, лоркасерин, бупропион/налтрексон и лираглутид) са предложени за намаляване на теглото и действат или чрез потискане на апетита, намаляване на абсорбцията на мазнини от червата или увеличаване на калорийните разходи. 23 Не са провеждани проучвания относно ефекта им върху параметрите на спермата или фертилитета при мъжете. Те обаче могат да имат непряк ефект върху фертилитета при мъжете, като подпомагат намаляването на теглото, като по този начин нормализират съотношението тестостерон-естрадиол и намаляват вредните ефекти на мастната тъкан.

Бариатрична хирургия: Операциите за намаляване на теглото като стомашен балон/бандаж, гастректомия на ръкавите или стомашен байпас са ефективни линии на лечение при тежко или болестно затлъстели пациенти след неуспех на диетата и/или упражнения и фармакотерапия за подпомагане на загуба на тегло или ако те са свързани съпътстващи заболявания, които им пречат да постигнат целта си. Проведени са малко проучвания, за да се провери ефектът от бариатричната хирургия и нейните ефекти върху параметрите на спермата все още са спорни. 24,25

Инхибитори на ароматазата: Инхибиторите на ароматазата са група лекарства, използвани за лечение на мъжко безплодие чрез инхибиране на ензимите ароматаза P450, като по този начин нормализират съотношението тестостерон-естрадиол. Те са класифицирани химически в стероидни и нестероидни групи, но наличните в момента ароматазни инхибитори включват тестолактон, анастрозол и летрозол. 26,27 Тестолактонът като инхибитор на ароматазата е показал, че е ефективен за облекчаване на безплодието в резултат на хипогонадотропен хипогонадизъм на затлъстели мъже. 28 От друга страна, Raman et al 29 проведоха проучване за оценка на ефекта на анастрозола върху хормоналния профил и параметрите на спермата при необструктивни азооспермични пациенти, които са имали нормални или намалени нива на тестостерон и повишен естрадиол. Установено е, че лечението с анастрозол е ефективно за нормализиране на съотношението тестостерон към естрадиол (Е2) и общите нива на тестостерон, като по този начин подобрява параметрите на спермата.

В допълнение, летрозол се предлага да нормализира серумните нива на тестостерон при мъже със силно затлъстяване с хипогонадотропен хипогонадизъм, а краткосрочното лечение с летрозол нормализира нивата на серумен тестостерон при всички затлъстели мъже в проучване, проведено от Loves et al. 30 Клиничното значение на тази интервенция обаче предстои да бъде установено в контролирани, дългосрочни проучвания. 31

Ново прозрение във фармакологичното лечение на мъжко безплодие поради затлъстяване може да включва гонадотропин и/или заместителна терапия с тестостерон, което е доказано, че намалява нивото на циркулиращия лептин. 32 Въпреки това не се съобщава достатъчно информация относно ефекта от лечението върху параметрите на спермата.

Асистирани репродуктивни техники: Накрая, асистираните репродуктивни техники (ART) могат да бъдат запазени за пациенти със затлъстяване, които не могат да постигнат зачеване и не показват подобрение нито на параметрите на спермата, нито на сперматозоидите след неуспех на методите на лечение, обсъдени по-рано. 10

Заключение

Затлъстяването е широко разпространена пандемия в световен мащаб, която има отрицателно въздействие върху множество органи, общото качество на живот и потенциала за плодовитост на мъжете чрез променливи механизми. Предотвратяването на затлъстяването е от ключово значение за премахване на потенциалните усложнения. Предлагат се различни лечебни начини за отрицателно въздействие на затлъстяването върху параметрите на спермата, вариращи от диета, упражнения и употреба на антиестрогени и/или инхибитори на ароматазата. Освен това бариатричната хирургия все още е опция след неуспех на горните мерки при мъчно затлъстели мъже. ART трябва да се спести за случаи, устойчиви на лечение.

Разкриване

Авторът не декларира конфликт на интереси. Не е получено финансиране за това проучване.