Дженифър Блезнак, д.м.н.
Ашли Антила, д-р
Дарси Хамил, DO
Мария Куинан, д-р
Майкъл Д. Фокс, д-р

6-годишна жена с анамнеза за предварително разрешена желязодефицитна анемия се представя в спешното отделение (ED) за многобройни епизоди на некръвно, неблагоприятно повръщане и дифузна болка в корема, започнали в деня на представянето. Първоначално тя бе представила на своя педиатър, който усети голяма коремна маса вляво-горния квадрант и я насочи към ED за допълнителна оценка. Тя няма свързани диария или пикочни симптоми. Каква е диагнозата?

момиче

Случаят

6-годишна жена с анамнеза за предварително разрешена желязодефицитна анемия се представя в спешното отделение (ED) за многобройни епизоди на некръвно, неблагоприятно повръщане и дифузна болка в корема, започнали в деня на представянето. Първоначално тя бе представила на своя педиатър, който усети голяма коремна маса вляво-горния квадрант и я насочи към ED за допълнителна оценка. Тя няма свързани диария или пикочни симптоми.

Майката на пациента забеляза, че коремът на дъщеря й постепенно изглеждаше по-голям и по-пълен през последните няколко дни и днес детето започна да повръща, когато ядеше или пиеше. Майка й също описва плосък, несърбежен обрив, който се появява дифузно върху тялото на дъщеря й през предходните дни. На въпрос за други натъртвания или необичайно кървене, майката споделя, че детето е имало епистаксис двустранно по-често и по-тежко от всякога, сега се случва през повечето дни и без прекомерно издухване на носа, бране или скорошно дихателно заболяване. Останалата част от прегледа на системите на пациента е отрицателна, включително треска, болни контакти в домакинството и коремна травма.

Оценка и тестване

При първоначалния преглед беше отбелязано, че пациентът изглежда много добре. Тя беше усмихната, приветлива, приказлива и не изглеждаше в беда. Кожата й показва дифузни петехии по лицето, ръцете, краката, корема и гърба. Тя нямаше лигавични лезии. Коремът й беше мек, но разтегнат. Тя имаше лека чувствителност, дифузно при палпация, но когато я попитаха къде боли най-много, тя посочи епигастриалната си област. Тя нямаше отскочила нежност или охрана.

Установено е, че пациентът има масивна спленомегалия с размери приблизително 6 cm под левия крайбрежен ръб без хепатомегалия. Далакът се простираше към таза и медиално към средната линия, осезаемо точно встрани от пъпа. Останалата част от нейния физически изпит иначе беше незабележителна.

По това време беше направено ултразвуково изследване на коремната кухина, за да се потвърди, че това, което първоначално е описано като дясна горна квадрантна маса, е нейната увеличена далака. По това време в ЕД е получена и коремна и тазова компютърна томография (КТ), за да се оцени по-добре масовия ефект на нейната органомегалия, да се характеризират допълнително далакът, да се оцени за коремна лимфаденопатия и да се потвърди нормален размер на черния дроб (Фигура 1). По това време клиницистите предполагат, че тежката й спленомегалия причинява псевдообструктивен ефект, водещ до повръщане при перорален прием.

Получена е първоначална кръвна картина, включваща пълна кръвна картина (CBC) и проучвания на коагулацията, като й се предоставят дифузни петехии при изпит и анамнеза за повтарящи се епистаксиси. Нейният CBC показва значителна панцитопения с левкопения до 3,9 K/uL с абсолютен брой на неутрофилите (ANC) от 1300 K/uL; нормоцитна анемия с хемоглобин (Hgb) от 10,2 g/dL; хематокрит (Hct) от 29%; въпреки това тромбоцитите се натрупаха, така че не можаха да бъдат изчислени на тази първа проба. Нейното протромбиново време (PT) е повишено до 16,5 сек с международно нормализирано съотношение (INR) от 1,4 сек.

Като се има предвид нейното повръщане, електролити са получени с помощта на обширен метаболитен панел, който разкрива нормални електролити, маркери на бъбречната функция и незабележими тестове за чернодробна функция. Поради нейната панцитопения с неутропения, сега имаше опасения за злокачествено заболяване като причина за нейните симптоми, така че пикочната киселина и лактат дехидрогеназата (LDH) бяха добавени към нейната кръвна работа, често повишена при левкемия и други злокачествени заболявания и полезна за тенденция, ако се отнася до тумор синдром на лизис. По това време и двата теста бяха нормални.

Пациентът е приет в болницата с планове за наблюдение през нощта. Лабораториите бяха повторени на следващия ден и показаха интервално влошаване на нейната панцитопения: левкоцитите бяха 2,0 K/uL; ANC, 800 K/uL; Hgb, 7,8 g/dL; Hct, 23%; и тромбоцитите сега бяха изчислени при 26 K/uL. По това време беше решено да се включат различни субспециалисти в грижите за пациента и оценката на нейното състояние предвид широката диференциална диагноза. С тяхно ръководство бяха извършени допълнителни тестове, за да се диагностицира в крайна сметка състоянието на пациента.

Диференциална диагноза

Етиологията на панцитопенията при педиатричната популация е разнообразна, варираща от преходна супресия на костния мозък, вторична до остра инфекция и хранителни дефицити до хематологични злокачествени заболявания и синдроми на костен мозък (Таблица).

Проучване за преглед през 2010 г. изчислява, че 64% от детската панцитопения се причинява от инфекциозен произход, 28% се приписват на първични хематологични/онкологични причини, а останалите 8% се дължат на различни етиологии, включително метаболитно заболяване. 1 По тази причина бяха разгледани често срещаните инфекциозни причини, включително вирусът на Epstein-Barre (EBV), цитомегаловирусът (CMV), парвовирусът и вирусът на човешка имунна недостатъчност (HIV). 2 Изследванията бяха извършени за тези етиологии и в крайна сметка всички бяха отрицателни. По това време се счита, че бактериалните причини като бартонела и туберкулоза са по-малко вероятни, като се има предвид ниския риск от експозиция на пациента, когато й се задават свързани въпроси в нейната история.

Консултирана е ревматология, тъй като няколко състояния, включително системен лупус еритематозус (SLE), системен ювенилен идиопатичен артрит (JIA) и синдром на SjÃgren могат да причинят спленомегалия, а антинуклеарните антитела (ANA), изпратени по време на приема, показват умерено повишение до 1: 320. Бяха получени допълнителни ревматологични изследвания, включително нива на комплемента и двуверижна ДНК (dsDNA), но се очакваше да бъдат разкрити, тъй като на пациента липсват други системни симптоми на тези заболявания като артрит и кожни находки.

Консултирани са хематология/онкология за по-нататъшна оценка на злокачествеността с първостепенна грижа за левкемия над лимфом или солидна маса, като се вземат находки от КТ и липсата на анормални лимфни възли в това проучване и чрез физически преглед. Други хематологични състояния като миелодисплазия или апластична анемия, които биха могли да бъдат вторични по отношение на инфекцията, биха могли да причинят тази степен на потискане на костния мозък и като се има предвид постоянството и влошаването на нейната панцитопения, имаше въпрос относно ползата от аспирата на костния мозък за по-нататъшна оценка на появата на нейните мозъчни клетки.

Въпреки че обнадеждаващият за цялостния клиничен статус на този пациент няма лабораторни доказателства за явен лизис на тумора, констатациите не помогнаха много за диагностициране на злокачествено заболяване. При нисък брой на белите кръвни клетки лизисът на тумори може да отсъства въпреки наличието на остро злокачествено заболяване, тъй като лизисът на тумора е по-вероятно да се случи при пациент с високо туморно натоварване. 3 Освен това нормалните LDH, пикочната киселина и електролитите имат много малко значение при оценката на правдоподобна, немалигнена основна диагноза като апластична анемия или миелодиспластични синдроми.

Предвид загрижеността за злокачествеността, кръвната работа беше изпратена за поточна цитометрия и цитогенетика и беше установено, че е отрицателна. Потискането на костния мозък продължава, въпреки няколко дни хоспитализация, без никакво значимо възстановяване на клетките. При пациент с персистираща панцитопения при липса на ясна диагноза, и особено при този пациент, който също е имал спленомегалия, оценката на костния мозък е златният стандарт за диагностика или изключване на злокачествено заболяване, независимо от резултатите от лабораторната периферна кръв. Освен това целта на оценката на костния мозък е не само да се оцени правилно за наличие на злокачествени клетки, но също така да се оцени и за други немалигенни етиологии. 4,5 В случай на пациент с персистираща панцитопения, цитометрията на периферния кръвен поток, която не идентифицира никакви злокачествени клетки, няма да отмени необходимостта от изследвания на костния мозък, тъй като клиничната картина все пак предполага някаква патология на костния мозък и следователно по-нататъшно преработване беше оправдано.

По това време беше взето решение да се пристъпи към биопсия на костния мозък, за да се оцени както състоянията на първично производство на костен мозък, така и инфилтративните процеси. Това доведе до по-нататъшно обсъждане на инфилтративните процеси, които също могат да причинят спленомегалия. Ненормално отлагане на вещества като протеини или липиди може да предизвика подобно представяне. По този начин в диференциалната диагноза са включени генетични метаболитни състояния, включително гликоген и нарушения на лизозомното съхранение. Беше получено ниво на ангиотензин конвертиращ ензим (ACE) за достъп до това и беше установено, че е повишено до 211 u/L. 6

Биопсията на костния мозък разкрива клетки на Гоше, макрофаги, пълни с липиден материал, които се натрупват при болестта на Гоше (GD) и които са основна характеристика. Тези клетки имат характерен хистологичен вид (Фигура 2). Съществуват обаче няколко състояния, включително хематологични злокачествени заболявания, при които са забелязани клетки, подобни на Гоше, или „псевдо-Гоше“ клетки, особено при обстоятелства с висок клетъчен оборот. 7,8 Глюкозилцерамидът е основен компонент на клетъчните мембрани и активността на макрофагите глюкоцереброзидаза може да се насити при нарушения, свързани с висок клетъчен оборот. Псевдо-Гоше клетките са доброкачествени хистиоцити с изобилна цитоплазма, наподобяваща клетки на Гоше при светлинна микроскопия. 7 Въпреки това, клетките на Гоше имат различен външен вид при електронна микроскопия, което помага да се разграничат от псевдо-клетките на Гоше и това се предполага, че изразява различен цитокинен профил. 8 Освен това, със съмнение за GD въз основа на отбелязаните клетки на Гоше, трябва да се завърши потвърждаващо тестване, за да се диагностицира точно пациент.

Дискусия

Диагнозата на GD трябва да бъде поставена чрез измерване на глюкоцереброзидазната активност в периферните левкоцити и потвърдена чрез анализ на генна мутация на GBA гена. 9 В идеалния случай това не би било направено чрез намиране на клетки на Гоше при биопсия на костен мозък, тъй като това проучване не е необходимо за поставяне на диагнозата и е по-инвазивно от ензимния анализ. В допълнение към потвърждаването на диагнозата, анализът на генната мутация може да бъде от клинична полза, тъй като има връзка между генотип и фенотип с някои мутации. Например, пациентите, хомозиготни или съединени хетерозиготни за c.1226A> G алела, както при този пациент, имат GD тип 1, а не невронопатичен тип GD. Тип 1 е най-често срещаната форма и е невронопатичната форма на GD. 9 Той е и този, за който са налични най-добрите терапии.

Проследяване на пациента

Целите на терапията включват премахване или минимизиране на симптомите, предотвратяване на съпътстващи заболявания, свързани със заболяването, и подобряване на растежа и цялостното качество на живот. 10 На тази пациентка е поставен порт-a-cath и е започнала ензимно-заместителна терапия (ERT) с рекомбинантна глюкоцереброзидаза, предвид тежестта на нейните лабораторни маркери и резултатите от физикалния преглед, причиняващи симптоматично заболяване. Това ще изисква интравенозни инфузии през втора седмица (IV) в обозримо бъдеще, с редовно наблюдение на лабораториите и изображения.

Пациентката и нейното семейство са консултирани не само по основите на нейното заболяване, тъй като не е известно да причинява някакво симптоматично заболяване при известни членове на семейството, но също така и дългосрочните последствия и съпътстващите заболявания на GD; генетичните тестове, които ще бъдат извършени; честотата на допълнителни бъдещи тестове; и тежестта на управлението с ERT. Нейното семейство е консултирано по-нататък относно автозомно-рецесивния генетичен компонент на нейното заболяване и въздействието, което това може да има върху бъдещото семейно планиране.

Тъй като и двамата родители са носители на патогенен алел, бъдещите им потомци са имали шанс 1 на 4 от заболяване. 9 Освен това, тъй като пациентите с GD тип 1 могат да имат много различни фенотипи дори с един и същ генотип, клиницистите обсъдиха с родителите полезността от извършване на генетични тестове за мутациите на 3-те сестри на пациента.

Заключение

Болестта на Гоше се проявява подобно на злокачествеността в много случаи, както се наблюдава при пациента в този случай. Често срещаните симптоми включват хепатомегалия и/или спленомегалия, потискане на костния мозък, кървене и болка в костите. 9,10 Той трябва да бъде включен в диференциалната диагноза за пациент със симптоми, които могат да обмислят левкемия като потенциална диагноза.

Препратки:

1. Pine M, Walter AW. Панцитопения при хоспитализирани деца: петгодишен преглед. J Pediatr Hematol Oncol. 2010; 32 (5): e192-e194.

2. Rafee Y, Xavier A, Antoine M, Borkin M, Rongkavilit C. Бебе с треска, хепатоспленомегалия и панцитопения. Pediatr Infect Dis J. 2008; 27 (6): 571.

3. Мирахимов А.Е., Вуре П, Хан М, Али А.М. Синдром на туморен лизис: клиничен преглед. World J Crit Care Med. 2015; 4 (2): 130-138.

4. Desalphine M, Bagga PK, Gupta PK, Kataria AS. Да се ​​оцени ролята на аспирацията на костния мозък и биопсията на костния мозък при панцитопения. J Clin Diagn Res. 2014; 8 (11): FC11-FC15.

5. Memon S, Shaikh S, Nizamani MA. Етиологичен спектър на панцитопения въз основа на изследване на костния мозък при деца. J Coll Physicians Surg Pak. 2008; 18 (3): 163-167.

6. Lieberman J Beutler E. Повишаване на серумния ангиотензин-конвертиращ ензим при болестта на Гоше. N Engl J Med. 1976; 294 (26): 1442-1444.

7. Carrington PA, Stevens RF, Lendon M. Псевдо-Гоше клетки. J Clin Pathol. 1992; 45 (4): 360.

8. Knox-Macaulay H, Bhusnurmath S, Alwaily A. Псевдо-Гоше клетки в асоциация с обща остра лимфобластна левкемия. South Med J. 1997; 90 (1): 69-71.

9. Stirnemann J, Belmatouq N, Camou F, et al. Преглед на патофизиологията на болестта на Гоше, клиничното представяне и лечението. Int J Mol Sci. 2017; 18 (2): E441.

10. Bennet t LL, Mohan D. Болест на Гоше и възможностите за лечение. Ann Pharmacother. 2013; 47 (9): 1182-1193.