Ду Джин Паик

1 Катедра по анатомия и клетъчна биология, Медицински колеж, Университет Ханянг, Сеул, Корея

случаите

Чанг Хо Ли

2 Катедра по фармакология, Медицински колеж, Университет Ханянг, Сеул, Корея

Резюме

Женшенът отдавна се използва като функционална храна или терапевтична добавка и емпирично е известно, че е безопасен и нетоксичен. През последните десетилетия са проведени редица експерименти in vitro и in vivo, както и проучвания върху хора, за да се докаже безопасността на различни видове проби от женшен и техните компоненти. Избрани бяха и прегледани клинични изпитвания, доклади от случаи и статии за изследвания in vitro и in vivo, посветени на безопасността, токсичността и други нежелани събития от прилагането на женшен. Пациентските рискове, свързани със злоупотреба и злоупотреба с женшен, като афективно разстройство, алергия, сърдечно-съдова и бъбречна токсичност, генитални органи, кървене, гинекомастия, хепатотоксичност, хипертония, репродуктивна токсичност и антикоагулант-женшен взаимодействие бяха прегледани и обобщени. Има някои случаи на риск за пациента, свързан със злоупотреба и злоупотреба с женшен, в зависимост от състоянието на пациентите, въпреки че е необходимо допълнително разследване в повече случаи за изясняване на тези въпроси.

1. Въведение

Женшенът се използва като тоник и панацея в азиатските страни от дълго време, а също и като функционална храна или терапевтична добавка в западните страни в последно време [1–7]. През последните няколко десетилетия са проведени редица експерименти in vitro и in vivo, както и проучвания върху хора, за да се докаже безопасността на различни видове женшен и техните компоненти.

При животни няколко пъти са докладвани токсични епизоди на компоненти или препарати на женшен [8–11], въпреки че при други експерименти не са наблюдавани краткосрочни или дългосрочни токсичности [12–15].

При хората женшенът Panax е свързан с лека токсичност и са докладвани малко нежелани събития. Siegel [16] описва неблагоприятните симптоми на женшен въз основа на двугодишното проследяване на 133 пациенти с поглъщане на женшен: сутрешна диария (35%), изригване на кожата (25%), нервност (25%), безсъние (20%), хипертония (17%), оток, намален апетит, депресия и хипотония (~ 10%). Нежеланите събития са свързани с високи дози и продължителна употреба [17]. Оценката на токсичността на препаратите от женшен в проучвания при хора предполага, че относително ниска честота на токсичност е свързана с прилагането на женшен, въпреки че женшенът не е без способности за токсичност [18]. В допълнение, проучвания, базирани на систематичен анализ на литературата, показват, че P. ginseng рядко е свързан с токсични странични ефекти или взаимодействия с лекарства, отпускани по лекарско предписание [19–21]. Като цяло се приема, че женшенът е безопасен и нетоксичен материал, въпреки че проблемите с безопасността все още предстои да бъдат изяснени.

Съществуват обаче някои доказателства за риск от пациенти, свързан със злоупотреба с женшен, и по този начин са събрани и описани в този преглед доклади от случаи и изследователски статии, разглеждащи въпросите за безопасността на женшен.

2. Афективно разстройство

Маниакален епизод от приема на женшен е наблюдаван при 56-годишна жена с предишно афективно разстройство. Симптомите бяха унищожени бързо с ниски дози невролептици и бензодиазепини след отказване от приготвянето на женшен [22]. По подобен начин се развива маниакален симптом при 26-годишен здрав индивид без анамнеза за психични заболявания след консумация на китайска женшен капсула в продължение на 2 месеца [23].

3. Алергия

Анафилаксията е сериозен алергичен отговор, който се появява бързо и може да доведе до смърт. Обикновено се характеризира с редица симптоми, включително сърбящ обрив, подуване на гърлото и ниско кръвно налягане. Честите причини включват ухапвания/ужилвания от насекоми, храни и лекарства [24]. Многобройни резултати от изследвания показват, че различни видове женшен и неговите компоненти могат ефективно да предотвратят или инхибират експериментално предизвиканите алергични реакции [25–28] и симптомите на пациенти с атопичен [29] и алергичен ринит [30].

Описани са обаче и няколко случая, че женшенът е способен да причини алергични реакции при хора. В доклад за случай на възможна анафилактична реакция към женшен, 20-годишен пациент от мъжки пол е бил изложен на азиатски женшен сироп при консумация и е развил дихателна алергия, еритематозни папули и ангиоедем в тялото и ниско кръвно налягане [31]. Друг случай на анафилактична реакция, причинена от P. жен-шен, е докладван при 29-годишна пациентка, която е работила на билков пазар през последните 26 месеца и е приела спешното състояние за симптом на дихателен дистрес. Пациентът реагира положително на бронхиална провокация и на кожен тест за убождане с протеини, получени от женшен. Това потвърждава, че астмата е в резултат на излагането на корейски женшен прах и е индуцирана чрез неимуноглобулинов (Ig) Е механизъм [32]. По същия начин при 44-годишен мъж откритото орално предизвикателство с екстракт от корейски женшен предизвика анафилактична реакция чрез независима от IgE активиране на базофил и мастоцити [33].

34-годишна жена, която работеше на корейски пазар на есен с женшен, разви повтаряща се диспнея и назални симптоми. Тестът за убождане на кожата и повишеното специфично ниво на IgE на антикорейския женшен показаха, че корейският женшен е способен да индуцира професионална астма при индивид, изложен дълго време на изсушен женшен и женшен прах [34].

По този начин е вероятно женшенът да причини анафилактична реакция чрез IgE-зависими или независими маниери при определен тип индивиди, които биха могли да бъдат предразположени или чувствителни предварително към женшен, въпреки че не се наблюдава широко.

4. Сърдечно-съдова и бъбречна токсичност

Синдромът на дълъг QT е наследствено или придобито сърдечно заболяване, характеризиращо се с удължаване на QT интервала на електрокардиограмите и предразположение към камерни тахиаритмии, което може да доведе до синкоп, гърчове, сърдечен арест или внезапна смърт. Прилагането на някои лекарства причинява удължаване на QT интервала при някои индивиди [35].

По отношение на този проблем, в проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване, тридесет субекта бяха произволно групирани, за да получат 28 d лечение с екстракт от P. ginseng 200 mg или плацебо. Последващи електрокардиограми бяха записани след консумация на тестово лекарство на 50 минути, 2 часа и 5 часа на ден 1 и ден 28. Кръвното налягане беше измерено с всяка електрокардиограма. Екстрактът от женшен, при дневни дози от 200 mg, удължава QTc интервала и намалява диастоличното кръвно налягане 2 часа след консумация при здрави възрастни на 1-вото лечение. Изглежда обаче, че наблюдаваните ефекти не са клинично значими [36]. Съобщава се за друг случай, че 43-годишна здрава жена пациент без сърдечно-съдови рискови фактори, развила удължен QT интервал с последващи torsades de pointes по време на периоди, в които е злоупотребявала с P. женшен ежедневно в продължение на 6 месеца [37]. В допълнение, предсърдно мъждене (AF) с бавна камерна честота се развива след прием на азиатски женшен в продължение на 1 седмица при 83-годишна жена със старо хронично бъбречно заболяване [38]. Това обаче са съвсем индивидуалните реакции, основани на конкретно състояние на този, който го страда. Поради това е необходимо повишено внимание при пациенти, показващи идиосинкразия към определени лекарства или функционални храни.

В експерименти с изолирана аорта на плъх и първични съдови клетки на гладката мускулатура, които оценяват ефектите на Rg3 върху съдовата контрактилност и нейната структура, нормално недостижима, висока доза Rg3 предизвиква необратимо увреждане на медиирана от агонист съдова контрактилност чрез блокиране на притока на калциеви йони през L-тип калциев канал. В допълнение, функционални аномалии и ремоделиране на гладката мускулатура на съдовете също се наблюдават чрез многократното интравенозно приложение на висока доза (20 mg/kg, 4 седмици) Rg3 [9].

Известно е, че бъбречната дисфункция увеличава риска от смърт и сърдечно-съдови заболявания [39]. В търсене на връзката между приема на женшен и сърдечно-съдови нежелани събития при бъбречно заболяване се съобщава за случай, че 83-годишна жена с хронична бъбречна недостатъчност е развила предсърдно мъждене с брадикардия след поглъщане на женшен в продължение на 1 седмица [38]. В допълнение, изследвайки ефектите от дългосрочната употреба на женшен върху кръвното налягане и бъбречната функция, беше проведено друго рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо, кръстосано проучване при 52 хипертоници. Двадесет и четири часа кръвно налягане и концентрация на серумен цистатин С бяха измерени след 12 седмици консумация на американски женшен. Концентрацията на цистатин С се използва предимно като индекс на бъбречната функция. Напоследък е проучено възможното му приложение при очакване на новопоявили се или влошаващи се сърдечно-съдови заболявания. Данните показват, че продължителното поглъщане на женшен не предизвиква никакво влияние върху 24-часовото кръвно налягане и бъбречната функция при лица с хипертония [40].

5. Гинекомастия и генитални органи кървене

Многократно е отбелязвано, че P. ginseng е в състояние да упражнява подобни на естроген действия, тъй като ginsenosides, основните компоненти на женшен, имат структурно сходство с женския полови хормон, естрадиол [41]. По този начин женшенът се използва като алтернативно лекарство за лечение на симптоми в постменопауза, въпреки че ефектите му са все още противоречиви [42–44]. Това може да накара лекарите да подозират индуцирана от женшен гинекомастия при мъж, който е погълнал женшен за дълъг период. От първия доклад за гинекомастията, свързана с употребата на женшен [45], е докладван и друг случай. 12-годишно момче е диагностицирано с двустранно уголемяване на гърдите с нежност в дясната гърда, което се забелязва след консумация на екстракт от червен женшен ежедневно в продължение на 1 месец. След преустановяване на това не е имало по-нататъшен напредък в растежа на масите и в развитието на болка при натискане на дясната му гърда [46].

39-годишна жена се оплака от менометрорагия. Тя използва орален женшен на прах (1000–1500 mg/ден) и в същото време женшен козметика в продължение на 7 месеца. Изследвайки клиничния напредък на този пациент, авторите предполагат, че менометрорагията се дължи на злоупотреба с женшен, въпреки че това може да е случайно [47]. Подобен случай на епизод на маточно кървене е докладван при консумация на препарат, съдържащ женшен [48].

По отношение на фитоестрогенната активност на женшен, има няколко редици доказателства, които показват, че женшенът активира естрогенните рецептори. Например, гинзенозидите активират естрогенните рецептори по лиганд-независим начин [49,50]. Екстрактът от корейски червен женшен активира естрогенните рецептори in vitro [51]. Тези ефекти обаче не са съвместими с наблюдението, че екстрактът от женшен не е повлиял теглото на матката при животни с овариектомия [51,52]. В допълнение, в човешката ендометриална аденокарциномна клетъчна линия Ishikawa, която съдържа естроген чувствителен алкално-фосфатазен ензим, не се наблюдава подобно на естроген действие чрез стимулация с максимална концентрация (25 μg/mL) екстракт от женшен [53]. Следователно, може ли да не се твърди, че епизодите на кървене и гинекомастията, свързани с женшен, се дължат на естрогенната активност на женшен? По-нататъшно разследване в повече случаи е необходимо за изясняване на тези въпроси.

6. Хепатотоксичност

Проучване на случай съобщава, че 26-годишен пациент с мъжка левкемия, приемащ антилевкемичното лекарство иматиниб 400 mg/ден в продължение на 7 години без неблагоприятни ефекти, е консумирал енергийни напитки от женшен едновременно в продължение на 3 месеца и след това е страдал от болка в дясната горна част на корема. След чернодробна биопсия се оказа остър лобуларен хепатит. Авторът твърди, че късната поява на индуцирана с иматиниб хепатотоксичност не е вероятна, тъй като тежката индуцирана с иматиниб хепатотоксичност е доста необичайна и обикновено се случва в рамките на 1-2 години след започване на терапията [80,81]. По този начин, хепатотоксичността се дължи на взаимодействието между женшен и иматиниб, при което женшенът инхибира CYP3A4, първичният ензим, участващ в метаболизма на иматиниб, като по този начин причинява повишаване на концентрацията на иматиниб до токсичното ниво [54].

Предполага се обаче, че ефектите на женшен върху ензимите, които метаболизират лекарства, са разнообразни. При проучвания при хора, дългосрочното (28 d) лечение на капсула женшен (500 mg, два пъти дневно) индуцира активността на CYP3A в черния дроб и червата [55]. В друго проучване при хора не се наблюдава индукция на активността на CYP3A чрез третиране на екстракт от женшен в продължение на 14 дни, 100 mg, два пъти дневно, въпреки че женшенът с ниска концентрация активира CYP4A4 in vitro с човешки чернодробни микрозоми [56]. В допълнение, екстрактът от женшен индуцира експресия на CYP3A4 в човешки първичен хепатоцит и повишена CYP3A4-медиирана луциферазна активност в клетки HepG2, експресираща луциферазен репортерен ген с промотор на CYP3A4 [57]. За разлика от това, проучването in vitro показва, че женшенът е способен да инхибира CYP2C9- и CYP3A4-медиираните метаболитни реакции в човешките чернодробни микрозоми [58]. Също така беше съобщено, че иматиниб е субстрат на CYP2C8 и CYP3A4, а иматиниб е мощен инхибитор на CYP3A4, както и in vitro [59].

В резултат на това са необходими повече случаи, за да се подкрепи идеята, че жен-шенът повишава значително нивото на плазмена концентрация на иматиниб, което може да причини тежка хепатотоксичност. По този начин тези схващания може да не са съвместими с твърдението на автора, че взаимодействието иматиниб-женшен е отговорно за хепатотоксичността на индивид, който е приемал иматиниб и женшен едновременно за дълго време.

7. Хипертония

Казус съобщава, че 64-годишен мъж, който никога не е страдал от хипертония, приемайки 500 mg от препарата P. ginseng Ginseng Forte-Dietisa в продължение на 13 дни, е претърпял преходна исхемична атака (amaurosis fugax), вторична след хипертонична криза (195/95 mmHg). Една седмица след отказване от продукта с женшен, кръвното налягане се възстановява до предишното си ниво (rd wk и 6th wk от всеки период на изследване. Резултатите показват, че прилагането на корейския червен женшен не влияе върху средните промени в INR в сравнение с плацебо [77] По подобен начин в отделното проучване с исхемичен инсулт екстрактът от воден женшен на женшен не е повлиял върху действието на варфарин [78]. Тези вариации могат да идват от видовете женшен и клиничните настройки. Необходими са повече проучвания за оценка на клиничното значение на тях потенциални взаимодействия.

11. Заключение

Бяха прегледани и обобщени рисковете за пациентите, свързани със злоупотреба и злоупотреба с женшен, като афективно разстройство, алергия, сърдечно-съдова и бъбречна токсичност, генитални органи, кървене, гинекомастия, хепатотоксичност, хипертония, репродуктивна токсичност и антикоагулантно-женшен взаимодействие. По-нататъшно разследване в повече случаи е необходимо за изясняване на тези въпроси (Таблица 1) [22,23,31–34,36–38,46–48,54,76,79].

маса 1

Рискове за пациентите, свързани със злоупотреба и злоупотреба с женшен

Неблагоприятни ефекти Проби Пациенти Видове доклади Относи
Остър лобуларен хепатитЖеншен енергийни напитки26-годишен пациент с мъжка левкемияДоклад за случая[54]
АлергияАзиатски женшен сироп.20-годишен мъжки пациентДоклад за случая[31]
АлергияЖеншен Panax29-годишна пациенткаДоклад за случая[32]
АлергияЕкстракт от корейски женшен44-годишен мъжДоклад за случая[33]
АлергияКорейски женшен34-годишна женаДоклад за случая[34]
Предсърдно мъждене с брадикардияАзиатски женшен83-годишна жена с хронична бъбречна недостатъчностДоклад за случая[38]
ГинекомастияЕкстракт от червен женшен12-годишно момчеДоклад за случая[46]
Хипертонична кризаЖеншен Форте-Диетиза64-годишен мъж, който никога не е страдал от хипертонияДоклад за случая[79]
Увеличение на QTc интервала и намаляване на диастолното наляганеП. екстракт от женшенОбщо 30 здрави възрастниКлинично изпитване[36]
Дълго QT и torsades de pointesГолеми количества женшен напитка43-годишна здрава женаДоклад за случая[37]
Маниакален епизодЕкстракт от корен на женшен56-годишна жена с предишно афективно разстройствоДоклад за случая[22]
Маниакален епизодКитайски червен женшен26-годишен здрав индивид без анамнеза за психиатрични заболяванияДоклад за случая[23]
Намаляване на действието на варфаринАмерикански женшен20 здрави индивидаКлинично изпитване[76]
Маточно кървенеКозметика женшен и женшен капсули39-годишна женаДоклад за случая[47]
Маточно кървенеКомплекс Фарматон48-годишна женаДоклад за случая[48]

Конфликт на интереси

Всички автори, които допринасят, не декларират конфликт на интереси.