Савита Сингх

1 Център за генна регулация в здравеопазването и болестите, Държавен университет в Кливланд, Кливланд, Охайо, САЩ

глутатион

2 Катедра по биологични, геоложки и екологични науки, Държавен университет в Кливланд, Кливланд, Охайо, САЩ

Гириш С Шукла

1 Център за генна регулация в здравеопазването и болестите, Държавен университет в Кливланд, Кливланд, Охайо, САЩ

2 Катедра по биологични, геоложки и екологични науки, Държавен университет в Кливланд, Кливланд, Охайо, САЩ

Санджай Гупта

3 Катедра по урология, Case Western Reserve University & University Hospital Hospital Medical Center, Кливланд, Охайо, САЩ

4 Отдел по общи медицински науки, Център за ракови заболявания, Кливланд, Охайо, САЩ

Резюме

Глутатион S-трансферазата P1 (GSTP1), ензим, участващ в процеса на детоксикация, често се инактивира при рак на простатата поради епигенетични модификации. Чрез in silico анализ идентифицирахме подмножество от miRNAs, които са предполагаеми цели в регулирането на GSTP1. miRNAs са малки ендогенни некодиращи РНК, които са критични регулатори на различни физиологични и патологични процеси и тяхното ниво на експресия може да играе точна роля в ранната диагностика и прогноза на рака. Тези малки молекули са открити в голямо разнообразие от човешки биологични проби, включително кръв, серум, урина, еякулат и тъкани, които могат да бъдат използвани като клинично полезен биомаркер при ранно откриване и прогнозиране на рак на простатата. Главата обобщава настоящите знания за miRNA, участващи в регулацията на GSTP1 при рак на простатата и техния потенциал като полезни биомаркери на заболяването за ранно откриване и прогнозиране, заедно с предизвикателствата и ограниченията в това развитие.

Въведение

Глутатион S-трансфераза-пи и рак на простатата

Епигенетика и генна регулация

Експресията на гени е сложно регулирана чрез епигенетични модификации като метилиране на ДНК, пост-транслационни модификации на хистонови протеини и транскрипционно регулиране на генната експресия чрез некодираща регулаторна микроРНК [42, 43]. Многобройни проучвания показват, че регулаторните последователности в близост до гена GSTP1 обикновено се инактивират чрез ДНК хиперметилиране по време на ранните етапи на карциногенезата на простатата [44, 45]. Широкото метилиране на дезоксицитидинови нуклеотиди, разпределени в 5′CpG островния регион на GSTP1, не се открива в доброкачествената простатна тъкан, но е установено при високостепенна интраепителна неоплазия (HGPIN), аденокарцином на простатата в тъканите и течности, включително плазма, серумни простатни еякулати проби от урина [46-48].

Модификацията на хистона е тясно свързана с метилирането на ДНК при рак на простатата [49]. Проучванията показват, че хистоновите деацетилази от клас I (HDACs) често са свръхекспресирани при рак на простатата [50]. Проучванията показват, че HDAC1 допринася за агресивно поведение на тумора и лоша прогноза, докато експресията на HDAC2 е свързана със съкратено време за преживяване без рецидив при пациенти с рак на простатата [51]. HDAC1-3 са силно експресирани при рак на простатата и в съответните HGPIN лезии съвпадат със загубата на експресия на GSTP1 в туморни проби [51, 52]. Li et al. демонстрира, че инхибирането на HDAC1 от маспин, туморен супресор серпин, увеличава експресията на GSTP1 в човешки ракови клетки на простатата, потвърждавайки, че HDAC1 играе критична роля в медиираната от maspin реекспресия на GSTP1 [53].

Некодиращите РНК се появяват като нов клас ключови регулатори на гените [54, 55]. miRNAs са къси (~ 20-24 нуклеотиди) некодиращи РНК, които регулират генната експресия най-вече чрез улесняване на разцепването на целевата mRNA в растенията [56]. Интересното е, че miRNAs влияят върху експресията на целевия си ген най-вече чрез транслационна репресия при животните. miRNAs насочват mRNAs чрез несъвършено допълващо базово сдвояване към 3 ′ нетранслируемата област (3 ′ UTR), за да регулират синтеза на протеин на целта, или чрез мъртво деактивиране на целевото съобщение, или чрез потискане на транслацията при активно превеждащите рибозоми [57, 58]. В момента miRBase има компилация от 2588 зрели човешки miRNA от сглобяване на човешки геном (GRCh 38) до GenBank [59]. Предполага се, че тези много miRNA са насочени към> 45 000 сайта, които представляват> 60% от човешките гени.

Многобройни проучвания в различни организмени системи показват, че miRNAs играят важна роля в клетъчните процеси като развитие, диференциация, пролиферация, апоптоза и метаболизъм [60]. Освен това, сериозни доказателства показват, че отклоненията в експресията на miRNAs и техните насочени дейности са свързани с човешки заболявания, включително рак [61]. Аберантна и дерегулирана експресия на miRNAs е идентифицирана на етапи на канцерогенезата, развитието на резистентност към терапевтичните средства и при метастази [61-63]. Освен това изглежда, че диференциалната експресия на miRNAs играе важна роля в прогнозата на различни видове рак, включително рак на простатата [61, 64, 65]. Изследванията на miRNAs показват, че над 50% от miRNA гените са кодирани в човешкия геном на или в близост до места на често делеция и амплификация, както и при CpG островно метилиране [66]. Също така става все по-ясно, че miRNAs се транскрипционно заглушават при различни видове рак на човека чрез епигенетични механизми, включително хиперметилиране. Тези характеристики на miRNA предполагат, че дерегулираната експресия на miRNAs играе важна роля в туморогенезата при почти всички видове рак и може да бъде свързана със специфични клинично-патологични параметри, риск, агресивност, стадиране и изход от заболяването [67-69].

Потенциално регулиране на GSTP1 от miRNAs

Няколко изчислителни и експериментални подхода са използвани за идентифициране на miRNAs и техните насочени гени [70, 71]. За това проучване използвахме изчислителни подходи за идентифициране на miRNAs, потенциално насочени и регулиращи експресията на GSTP1 (Таблица 1). Тези miRNA включват miR-133a/b, miR-144/144 *, miR-153-1/2 и miR-590-3p/5p. В тази глава е подчертано кратко описание на тези miRNA и тяхното участие в рака и регулацията на GSTP1.