Маргарет C. S. Boguszewski, Adriane Cardoso-Demartini, Milene C. Geiger Frey, Adriane Celli

Ключови думи: Целиакия (CD); нисък ръст; дефицит на растежен хормон (GH); лептин; грелин

Подадено на 23 юни 2014 г. Прието за публикуване на 18 юли 2014 г.

Въведение

Целиакия (CD) е повече от стомашно-чревно заболяване. След първоначалното описание през 1888 г. от Gee и свързването му с глутена от диетата през 40-те години на миналия век от Dicke [преглед в (1)], клиничното представяне на най-честото генетично базирано заболяване, свързано с непоносимост към храна, надхвърля чревните прояви. До 4% от децата, търсещи медицинска помощ поради нисък ръст, може да имат CD, много без стомашно-чревни симптоми (2). Подобряване на скоростта на растеж и нормализиране на височината се наблюдава при стриктно спазване на безглутенова диета (GFD). Малко деца обаче не показват наваксващ растеж след продължителен период на диета. За тези деца трябва да се има предвид възможността за дефицит на растежен хормон (GH). В този преглед обсъждаме взаимодействията между секрецията на GH и стомашно-чревния тракт при деца с CD.

Цьолиакия

CD се определя като имуно-медиирана ентеропатия, с характерни промени в чревната хистология. Характеризира се като постоянна чувствителност към глутен и се среща при генетично чувствителни индивиди (HLA клас II хаплотип DQ2 или DQ8). Класическата форма на CD при деца се състои от стомашно-чревни симптоми, започващи между 6 и 24 месечна възраст, след въвеждането на глутен в диетата. Пациенти със синдром на малабсорбция, който включва хронична диария, лошо наддаване на тегло или загуба на тегло, повръщане, подуване на корема, коремна болка, анорексия (3).

Клиничната проява на пациенти с CD се промени драстично през последните десетилетия, като диарийните или класическите прояви стават по-рядко срещани. Основното представяне, наблюдавано в днешно време при деца, включва повтарящи се коремни болки и проблеми с растежа (4). Стомашно-чревните симптоми при по-големи деца включват повтаряща се диария или по-неспецифични симптоми като запек, гадене и повръщане, коремна болка, подуване на корема, загуба на тегло или дори затлъстяване (5,6). Много пациенти представят първоначално негастроинтестинални прояви на CD (Таблица 1). Тези прояви включват остеопения и остеопороза, които увеличават риска от фрактури на костите (предизвикани дори от леки травматични наранявания). При тези пациенти рискът от фрактури може да бъде обърнат чрез GFD (7,8). Необяснимата анемия с дефицит на желязо, устойчива на перорално добавяне на желязо, е най-честата негастроинтестинална проява при възрастни и е докладвана при деца. Dermatitis herpetiformis е кожна проява на CD. Описани са също дефекти на зъбния емайл на постоянните зъби, епилепсия с тилна калцификация и артрит. Виждат се повишени нива на трансаминази с неясна етиология (5).

ръст

Забавеният пубертет или ниският ръст може да бъде първоначалната проява на представяне. Рискът от CD при пациенти с изолиран забавен растеж или нисък ръст е изчислен като 10-40% (9,10). Нарушеният растеж при деца с CD се дължи главно на хранителен дефицит, а оттеглянето на глутена от диетата често се свързва със значително подобрение на линейния растеж в рамките на две години (11). В нашата болница, от група от 40 деца с диагноза CD, 20%, представени с класически CD, 60% са имали олигосимптомна CD, 17,5% са имали нетипична CD (15% с нисък ръст) и 2,5% са имали асимптоматична CD. Някои центрове все още описват високо разпространение на класически CD. Това вероятно се отнася до пристрастие към препоръките. Нашата болница е насочващ център за нарушения на растежа, едно от основните оплаквания при деца с CD. Повечето от тези деца се подлагат на скрининг оценка чрез серологични маркери. Безсимптомните деца и юноши с повишен риск от CD са роднини от първа степен с CD, деца със захарен диабет тип 1, синдром на Даун, автоимунно заболяване на щитовидната жлеза, синдром на Търнър, синдром на Уилямс, селективен дефицит на имуноглобулин А и автоимунно чернодробно заболяване (12).

CD се характеризира с наличието на автоантитела, генерирани в отговор на експозицията на глутен при генетично чувствителни индивиди. Настоящите насоки са съгласни по отношение на това кой тест е най-добрият за първоначален серологичен скрининг. Измерването на антитела срещу тъканната трансглутаминаза (tTG) е най-надеждният и рентабилен тест за CD. Измерването на антитела срещу ендомизий (ЕМА) е също толкова точно, колкото tTG, но е имунофлуоресцентен тест и следователно зависи от наблюдателя и е по-обект на грешка в интерпретацията и добавени разходи (3). Трето антитяло, произведено срещу дезаминираните глиадинови пептиди, може да се използва като допълнителен тест при пациенти, които са отрицателни за други специфични за CD антитела, но при които клиничните симптоми пораждат силно подозрение за CD, особено ако са на възраст под 2 години (12).

Първоначално се препоръчва серологичен скрининг за пациенти със съмнение за CD. Тези с положителни тестове трябва да се подложат на тънкочревна биопсия, за да потвърдят диагнозата според Северноамериканското дружество за детска гастроентерология, хепатология и хранене (NASPGHAN) (3). Последните насоки, публикувани от Европейското дружество за детска гастроентерология, хепатология и хранене (ESPGHAN), предполагат, че може да не са необходими биопсии при пациенти с типични симптоми на CD и антитела tTG над десет пъти горната граница на нормата, заедно с положителни антитела към ЕМА и алел за HLA-DQ2 или DQ8 хаплотип. За асимптоматични деца с повишен риск от CD, диагнозата се основава на положителна серология и положителни хистологични находки при биопсии. Както серологията, така и биопсията трябва да се извършват по време на диета, съдържаща глутен (12).

Единственото лечение, което понастоящем е достъпно за CD, е стриктното спазване на GFD за цял живот, което води до пълно възстановяване на здравето (3,12).

Неуспех при деца с CD

Неуспехът и ниският ръст са често срещани открития при деца със CD и стомашно-чревни симптоми (13,14). В началото на 70-те години констатацията за нисък ръст като единствената проява на CD става все по-често призната (15,16). Philip et al. като първоначално оплакване са установили къса структура при 25%, забавен пубертет при 11% и двете при 20% от 36 пациенти. След пълна оценка 58% са имали нисък ръст и 31% са забавили пубертета (17). Придържането към GFD обикновено води до наваксващ растеж (14,18,19). Обикновено теглото напълно наваксва 6 месеца след началото на GFD, а височината догонва 2 години по-късно (20,21). Въпреки това, някои деца с неуспех в растежа не подобряват растежа след започване на GFD, въпреки връщането към серонегативност за антитела. Съобщава се, че GFD ще бъде успешен, ако при диагностициране има забавяне на костната възраст и през първата година от диетата има очевиден наваксващ растеж (22). Когато не настигне растеж, това може да се дължи на свързания с него дефицит на GH (23).

В групата, изследвана от Bosio et al. (24), пациентите показват повишена скорост на височина през първите 3 години, докато са били на GFD, като максималната скорост на растеж се наблюдава през първата година, но растежът на наваксването е непълен за 3 години. 12-те пациенти, завършили пубертетно развитие, достигнаха целевата си височина, независимо от продължителността на GFD. Крайната височина изглеждаше повлияна главно от семейни характеристики; височината е била под третия процентил при 31% от изследваните родители.

Наскоро Bozzola et al. (25) описва случая на момиче със закъснение в растежа и недохранване, без признаци на стомашно-чревни, бъбречни или ендокринни нарушения. Тя беше оценена за CD, но се оказа отрицателна за антитела срещу tTG. На възраст от 4,1 години тя проявява желязодефицитна анемия, въпреки многократното добавяне на желязо, с постоянна намалена височина, индекс на телесна маса (ИТМ), скорост на растеж и забавена костна възраст. Прожекцията на CD беше повторена; бяха установени много високи стойности на анти-tTG-IgA и -IgG и дуоденалната биопсия беше положителна. Само след четири месеца GFD, нейната скорост на растеж се е увеличила от 4.83 cm/година (–1.79 SDS) на 6.53 cm/година (–0.15 SDS).

Патогенезата на свързания с CD нисък ръст все още е неясна. Уврежданията на лигавицата на тънките черва, с последващи хранителни дефицити, са отговорни за нарушения растеж. Тези деца обикновено имат намаляване на инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF1), IGF2 и инсулиноподобен растежен фактор, свързващ протеин 3 (IGFBP-3), повишаване на нивата на IGFBP-2 и IGFBP-1 и притъпен GH отговор на фармакологични стимули. Установена е значителна обратна връзка между продължителността на експозицията на глутен и нивата на IGF1, а значително намаление на нивата на IGF1 се наблюдава след продължително излагане на глутен, преди неуспех в растежа (21). Тези открития съответстват на тези, наблюдавани при хронично недохранени деца (21,26). Преоценката на нивата на IGF1 по време на GFD показва бързо обръщане, с увеличаване на нивата на GH свързващ протеин (GHBP), IGF1, IGF2 и IGFBP-3 и намаляване на IGFBP-1. Тези промени предполагат подобрение в чувствителността към GH, отразявайки възстановяването към нормално функционираща соматотрофна ос (21,27).

Обобщение с възможни причини за нисък ръст при пациенти с CD е представено в таблица 2.

Дефицит на GH при деца с CD

Патофизиологичните механизми, водещи до липсата на наваксващ растеж след GFD при някои деца с CD, все още не са напълно изяснени. Предполага се, че тези механизми могат да бъдат обяснени с притъпена секреция на GH и IGF1 и тези деца могат да се възползват от лечението с GH (32). Пациентите, лекувани с GH с дефицит на CD и GH, могат да достигнат крайна височина за възрастни близо до генетичния си потенциал (33).

Взаимодействия между ендокринната система и стомашно-чревния тракт

CD е имунно медиирано заболяване, което се среща при индивиди с непоносимост към глутен. Общоприето е, че това е Т-клетъчно-медиирано заболяване, при което пептидите, получени от глиадин, се дезаминират от tTG и се представят от антиген-представящи клетки към лимфоцитите на T lager propria (Th). Провъзпалителните цитокини се освобождават с активиране на интраепителни лимфоцити и последващи хистологични промени. Цитокините са повишени и корелират с активността на заболяването, характеризирайки възпалителния аспект на това заболяване (34). С оглед на възпалителните и хранителни аспекти на CD, трябва да се вземат предвид някои аспекти на физиологичната система, която регулира телесното тегло, запасите от мазнини, енергийния прием и енергийните разходи. Тази регулаторна система се формира от множество взаимодействия между стомашно-чревния тракт, мастната тъкан, ендокринната и централната нервна система.

Лептин в CD

Лептинът е пептиден хормон, произведен от гена ob и секретиран главно от адипоцити. Редица други клетъчни типове също произвеждат лептин, включително епителни клетки на стомаха и дебелото черво и Т-клетки, особено по време на остро възпаление. Производството на лептин е по-високо в подкожните мазнини, отколкото във висцералните мазнини, а в кръвта нивата на лептин корелират пряко с количеството телесни мазнини. Секрецията на лептин се намалява по време на периоди на гладно и се увеличава след хранене. Лептинът стимулира анорексигенните неврони и инхибира орексигенните неврони, които експресират невропептид Y и свързания с Агути пептид. Лептинът е основният сигнал за катаболна затлъстяване, чиито действия водят до намален прием на храна, увеличен разход на енергия и загуба на тегло (35,36). Лептиновият рецептор принадлежи към семейството на цитокиновите рецептори тип I и чревната лигавица съдържа лептинови рецептори. Постулира се, че директната лептинова сигнализация в червата може да участва в регулирането на абсорбцията на хранителни вещества и чревната подвижност. Освен това лептинът участва в имунната регулация (37).

Децата с CD обикновено имат загуба на тегло и недохранване, което може да бъде тежко или леко. Maggio et al. (38) съобщават за ниски нива на лептин при 14 деца с CD, 71% от тях със стойности под –2 SD оценка за пол и възраст. Установена е пряка корелация с теглото и ИТМ, но физиологичната връзка на лептина с възрастта, описана при здрави индивиди, е загубена. Нивата на лептин са по-ниски при пациенти с тежка атрофия на лигавицата и се повишават след 6-12 месеца GFD. Асоциацията с хистопатологичните находки не е потвърдена от Ertekin et al. (39), въпреки подобни констатации за ниски нива на лептин при деца с CD. За разлика от това, при деца с CD и задоволителен хранителен статус по време на диагнозата, сравним с общата популация, нивата на лептин също са сравними с тези от контролите, отразяващи сходството на мастната маса и в двете групи (40).

Налични са малко данни за лептина и възпалителната активност при деца с CD. Когато се анализират както лептин, така и провъзпалителният фактор на туморна некроза на цитокин (TNF) при деца с CD, ниските нива на лептин са потвърдени в активен CD, но без корелация с ИТМ. Тази корелация е налице само за пациентите в ремисия. Нивата на TNF рецептор (TNFr-1) са по-високи при пациенти с активен CD. Авторите предполагат, че лептинът не допринася за анорексия и неуспех при процъфтяване при пациенти с CD; за разлика от това може да участва системата TNF (41). Добре известно е, че лептинът индуцира растеж чрез регулиране на енергийните нива на организма и чрез стимулиране на производството и секрецията на GH (42). Ефектът от ниските нива на лептин върху секрецията на GH при деца с CD не е известен.

Грелин

Грелинът е пептиден хормон, който е изолиран от стомаха. Намира се най-вече в ендокринните клетки в оксинтичната лигавица, но малки количества се откриват и в тънките черва и дъговидното ядро ​​на хипоталамуса (43,44). Грелиновите рецептори се експресират във всички части на стомашно-чревния тракт (45). Грелин има няколко функции. Освен неговия GH-освобождаващ ефект в хипофизата, той стимулира апетита, намалява използването на мазнини, влияе върху състава на тялото, предизвиква хипергликемия и може да отмени аноретичното действие на лептина (43,46).

При здрави деца нивата на грелин намаляват с възрастта и пубертета, корелират отрицателно с IGF1 и IGFBP-3 и положително с IGFBP-1, ефекти, които намаляват наличността на IGF1 в тъканите (47). Авторите предполагат, че намаляването на грелина с възрастта и по време на пубертета с по-високи нива на IGF1 допринася за ускоряване на растежа през пубертета. По време на гладуването нивата на грелин се повишават като отговор на невронните вериги, за да индуцират положителен енергиен баланс. Грелин намалява енергийните разходи чрез действие върху оста хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза, намалявайки нивата на TSH и стимулирайки хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната ос. Секрецията на GH също се увеличава (48). Тъй като грелинът е ендогенен агонист на рецептора на секретагога на GH, това може да бъде едно от обясненията за високите нива на GH при пациенти с анорексия и за намалената секреция на GH при затлъстелите (49).

Грелин също има роля в имунната и възпалителна реакция и стомашно-чревната подвижност. Тъй като стомашно-чревните заболявания проявяват стомашно-чревна дисмотилитет и/или възпаление, грелинът може да има клинични последици при тези заболявания (50). Серумните нива на грелин са по-високи при възрастни с CD при диагнозата в сравнение с контролите, намаляващи с GFD; обратна връзка между грелин и ИТМ се наблюдава само след подходяща диета (51,52). При деца с CD биопсиите, взети от дисталния дванадесетопръстник, показват по-голям брой грелин-положителни клетки в сравнение с контролите. Плътността на грелин-позитивните клетки не корелира с възрастта, ИТМ или клиничната картина (53). В проучване, включващо 36 деца с CD, серумните нива на грелин са по-високи при деца с CD в сравнение с контролите и имат отрицателна корелация с ИТМ (50). Не е установена значителна разлика между деца с класически CD (хронична диария, раздуване на корема и недохранване) и деца само с нисък ръст. След 6 месеца GFD, нивата на грелин намаляват, но остават по-високи от тези контроли (46). Средните серумни нива на грелин не се различават при деца в предпубертетно и пубертетно време (46,54), момчета и момичета (46,47).

Взети заедно, тези резултати показват свръхпроизводство на грелин при деца с CD и предполагат, че възпалението на лигавицата не е основен фактор, влияещ върху нивото на циркулиращия грелин. Нарушеният хранителен статус повишава нивата на грелин, които се нормализират след GFD и възстановяване на теглото. Неуспехът в растежа при деца с CD, въпреки високите нива на грелин, вероятно се случва, защото повишеното ниво на грелин не действа като пряк хормон, стимулиращ растежа, но предполага сложна мрежа, регулираща апетита и регулирането на енергийния метаболизъм.

Заключения

CD е повече от стомашно-чревно заболяване. CD е често срещано имунологично разстройство, което може да се прояви на всяка възраст с класически или атипични симптоми. Хранителният статус може да варира от недохранени до затлъстяване или само недостатъци на микроелементи. Недостатъчният прием на някои микроелементи може да продължи след стриктно спазване на GFD. Въпреки че сме изминали дълъг път, за да разберем механизмите на хранене, регулиране на енергията и секрецията на хормони при деца с CD, все още са необходими още изследвания, за да се постигне пълно разбиране.

Благодарности

Разкриване: Авторите не декларират конфликт на интереси.