Звезди или втори води при диабет?

  1. Д-р Рафаел Битцур,
  2. Хофит Коен, д-р,
  3. Д-р Йехуда Камари,
  4. Авив Шаиш, доктор по медицина и
  5. Дрор Харац, д-р
  1. От липидния център Bert W. Strassburger, медицински център Chaim Sheba, Тел Хашомер, Израел.
  1. Автор-кореспондент: Рафаел Битцур, rafael.bitzursheba.health.gov.il .

Звезди или втори води при диабет?

Диабетът носи висок риск от атеросклероза, а сърдечно-съдовите заболявания, особено ишемичната болест на сърцето (ИБС) и инсултът, са най-голямата причина за смърт сред пациентите с диабет тип 2. Въпреки че статините намаляват риска от големи съдови събития с около една пета на милимол на литър намаляване на LDL холестерола, с подобно пропорционално намаляване на големите коронарни събития, инсулт и необходимостта от коронарна реваскуларизация, остатъчният риск остава висок. В скандинавското проучване за оцеляване на симвастатин (4S) (1), въпреки че относителното намаляване на риска при пациентите с диабет е по-голямо, отколкото при пациентите с недиабет, пациентите с диабет, лекувани със симвастатин, все още са с по-висок риск от смърт от пациентите, лекувани с плацебо недиабет. Многофакторната намеса намалява риска още повече, но значителната опасност остава. Настоящите насоки изискват агресивна стратегия за лечение за намаляване на LDL холестерол, кръвно налягане и нива на глюкоза при пациенти с диабет, но данните относно управлението на високи нива на триглицериди (TG) и ниски нива на HDL холестерол остават неубедителни. Тази статия разглежда данните относно диабетната дислипидемия и нейното управление.

грижи

ДИАБЕТНА ДИСЛИПИДЕМИЯ

Клъстерът на липидните аномалии, свързани с диабет тип 2, се определя от висока концентрация на TG и малки плътни LDL и ниска концентрация на HDL холестерол. Нивата на LDL холестерол в плазмата обикновено са нормални. Смята се, че инсулиновата резистентност допринася за тази атерогенна дислипидемия чрез увеличаване на чернодробната секреция на VLDL и други аполипопротеинови (апо) В-съдържащи липопротеинови частици в резултат на увеличения поток на свободни мастни киселини към черния дроб (2,3). Това може да е резултат и от намален супресивен ефект на инсулина върху секрецията на апоВ, било то на нивото на регулиране на разграждането на апоВ, или инхибиране на микрозомната активност на протеина на трансфер на TG (4). Чрез действието на протеин за пренос на холестеролов естер, TG се прехвърлят от VLDL в HDL, създавайки богати на TG HDL частици, които се хидролизират от чернодробна липаза и бързо се изчистват от плазмата (5). Подобен медииран от протеини на холестерол естер трансфер на TG от VLDL към LDL допринася за образуването на малки плътни LDL частици (6). Други механизми, включително нарушен клирънс на липиди и липопротеини, също могат да бъдат включени.

ТРИГЛИЦЕРИДИ, HDL ХОЛЕСТЕРОЛ И СЪРЦЕВО-СЪДИНЕН РИСК

Все още е спорен въпросът дали хипертриглицеридемията причинява коронарна артериална болест (CAD) или е просто маркер за съпътстващите аномалии на липопротеините (особено ниски нива на HDL холестерол и малки плътни LDL частици). В мета-анализ на 17 проспективни проучвания, базирани на популация, повишените нива на TG в плазмата са свързани с повишен риск от коронарна болест както при мъжете, така и при жените, след корекция за HDL холестерол и други рискови фактори (7). Предполага се директен атерогенен ефект на богати на TG частици, особено липопротеин със средна плътност и остатъчни частици. В един по-скорошен мета-анализ, корекцията за установени коронарни рискови фактори, особено HDL холестерол, значително намалява степента на риска, свързан с високи нива на TG, оставяйки коефициент на шанс от около 1,7 при лица с нива на TG в горната трета от популацията, в сравнение с тези в долната трета (8).

Две скорошни проучвания хвърлят светлина върху ролята на негладуващите нива на TG като рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания. В проучването за здравето на жените (9) корекцията за нивата на общия и HDL холестерол и мерките за инсулинова резистентност (диабет, ИТМ и С-реактивен протеин) отслаби връзката между нивата на TG и риска от сърдечно-съдови събития, оставяйки малко независима връзка със сърдечно-съдови събития. За разлика от това, нивата на TG на гладно са свързани с инцидентни сърдечно-съдови събития, независимо от традиционните рискови фактори, нивата на други липиди и маркерите на инсулинова резистентност (9). В градското проучване на сърцето в Копенхаген (10) нивата на TG на гладно са свързани с повишен риск от инфаркт на миокарда, исхемична болест на сърцето и смърт след корекция на възрастта, общия холестерол, ИТМ, хипертония, диабет, тютюнопушене, консумация на алкохол, физическо бездействие, понижаваща липидите терапия, постменопаузален статус и хормонална терапия при жени (10). Нивата на TG на гладно са силно корелирани с тези на остатъчния липопротеинов холестерол (10). Тези резултати могат също да отразяват ефекта на постпрандиалната хипертриглицеридемия (независима от и кумулативна за ефекта на хипергликемия) върху ендотелната функция.

От друга страна, връзката между намалените нива на HDL холестерол и повишения риск от сърдечни заболявания е добре установена, независимо от нивата на TG и други рискови фактори (11). Всъщност синдромът на „нисък HDL холестерол“ или „хипоалфа“ е най-честата аномалия на липопротеините при коронарни пациенти (12). Интраваскуларните ултразвукови изследвания показват, че пациентите с нисък HDL холестерол и високи нива на TG имат по-обширни коронарни атероми, отколкото тези с изолирано повишаване на LDL холестерол (13). Пациентите с намалени нива на HDL холестерол показват резултати с дебелина на интима-среда, подобни на тези с фамилна хиперхолестеролемия (14), докато високото ниво на HDL холестерол намалява растежа на плаката при пациенти с предшестваща каротидна атеросклероза (15).

HDL частиците индуцират отстраняването на холестерол от клетките, включително тези в атеросклеротичните плаки, и ги пренасят в черния дроб, но механизмите, чрез които HDL осигуряват защита от атеросклероза, включват не само обратен транспорт на холестерола. HDL частиците изглежда имат противовъзпалителни и антиоксидантни свойства, инхибирайки окисляването на LDL холестерол и експресията на клетъчни адхезионни молекули и набиране на моноцити. HDL може също да намали риска от тромбоза, като инхибира активирането и агрегацията на тромбоцитите.

Неотдавнашни проучвания обаче показаха, че по-скоро нивото на апоА-I, отколкото нивото на HDL холестерол, е важно за намаляване на риска от атеросклероза (16). Всъщност високият плазмен HDL холестерол и големите HDL частици могат да бъдат свързани с повишен риск от CAD, когато нивата на apoA-I и apoB остават постоянни. За разлика от това, apoA-I остава отрицателно свързан с риска от ИБС, дори във високи концентрации.

ТРЯБВА ЛИ ЛЕКАРСТВА ЗА НАМАЛЯВАНЕ НА TG И/ИЛИ ПОВИШАВАНЕ НА НИВА НА HDL ХОЛЕСТЕРОЛ?

Статините са мощни за намаляване на нивата на LDL холестерол и риска от CAD, а терапията със статини при пациенти с по-ниски нива на HDL холестерол намалява коронарния риск до приблизително този при пациенти с по-високи нива на HDL холестерол при плацебо. Но дори статините не успяват да премахнат по-голямата част от риска, особено при пациенти с висок риск, като пациенти с диабет. В съвместното проучване за диабет на аторвастатин (CARDS) лечението на пациенти с диабет с аторвастатин (10 mg/ден в продължение на 3,9 години) намалява риска от големи сърдечно-съдови събития с приблизително една трета (17), оставяйки две трети от риска незасегнати. В проучването за лечение на нови цели (TNT) значително повече пациенти с метаболитен синдром, отколкото тези без, са имали сериозно сърдечно-съдово събитие, независимо от лечението със статини (18).

Последващ анализ на изследването на TNT показа, че нивото на HDL холестерол е предсказващо за основните сърдечно-съдови събития и при пациенти, получаващи статини (19). Дори сред лекуваните със статини пациенти, които са постигнали нива на LDL холестерол под 70 mg/dl, субектите в най-високия квинтил на нивата на HDL холестерол са били изложени на по-малък риск от големи сърдечно-съдови събития, отколкото тези в най-ниския квинтил.

В post hoc анализ на четири проспективни рандомизирани интраваскуларни ултразвукови проучвания, намаляването на нивата на LDL холестерол и повишаването на нивата на HDL холестерол са независими предиктори за регресия на атерома (20). Терапията със статини е свързана с регресия на коронарната атеросклероза, когато LDL холестеролът е значително намален и HDL холестеролът е увеличен с> 7,5% (20).

Подобни резултати бяха открити по отношение на нивата на TG при пациенти, лекувани със статини. В проучването за оценка и инфекционна терапия на Pravastatin или Atorvastatin (PROVE-IT) нисък TG при лечение (200 mg/dl (27). В проучването за предотвратяване на инфаркт на безафибрат (BIP), въпреки че безафибратът няма ефект върху всички причини и сърдечна смъртност в цялата изследвана популация, тя е свързана с 31% относително намаляване на риска от миокарден инфаркт при пациенти с метаболитен синдром (28).

Най-голямото проучване, предназначено да тества ефикасността на фибратите за предотвратяване на заболеваемост и смъртност, е проучването за интервенция с фенофибрат и намаляване на събития при диабет (FIELD) (29). В това проучване фенофибратът не успя да намали значително риска от първичен изход от коронарни събития. Възможните обяснения за това откритие включват по-висока от очакваната честота на пациентите, получаващи статини, по-ниско от очакваното увеличение на нивата на HDL холестерол и неблагоприятни нелипидни ефекти, включително повишаване на нивата на хомоцистеин, креатинин и хемоглобин А1С (29). Ефектът на фенофибрата върху подкласовете липопротеинови частици също изглежда донякъде неблагоприятен: докато се наблюдава увеличаване на размера на LDL частиците, HDL2 намалява, а малкият плътен HDL3 се увеличава, без ефект върху нивата на apoA-I.

Усилията за разработване на по-мощни и селективни PPAR-α агонисти срещат опасения за безопасността, включително повишаване на нивата на LDL холестерол и креатинин.

Тъй като практически всички пациенти с диабет трябва да получават статини и ефектите от статини и фибрати могат да се допълват, комбинацията от статини и фибрати представлява голям интерес. Клиничните проучвания с комбинации фибрат-статини показват превъзходна липидо-модифицираща ефикасност в сравнение със статиновата монотерапия при намаляване на нивата на TG, VLDL холестерол, не-HDL холестерол и LDL холестерол, както и повишаване нивата на HDL холестерол. Открит е и по-голям ефект при намаляване на малките плътни нива на LDL, както и маркерите на възпалението (С-реактивен протеин и свързана с липопротеините фосфолипаза А2) (30). Въпреки че има опасения за безопасността, не са съобщени случаи на рабдомиолиза при около 1000 пациенти, които са получавали фенофибрат плюс статин в проучването FIELD (29). Липидопонижаващото рамо на проучването „Действие за контрол на сърдечно-съдовия риск при диабет“ (ACCORD), включващо около 5500 пациенти с диабет тип 2, сравнява ефекта на симвастатин плюс фенофибрат само със симвастатин върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност (30). Данните от ACCORD се очакват през 2009 г.

Ниацин

Монотерапията с ниацин или в комбинация с други средства е била в клинична употреба в края на 70-те и 80-те години, но лечението за понижаване на липидите се е изместило до голяма степен към статините. Неотдавнашните неуспехи в разработването на HDL лекарства за повишаване на холестерола възродиха интереса към това лекарство. Високите дози ниацин (1–3 g) намаляват VLDL, увеличават HDL и имат умерен ефект върху LDL. Сред липидо-модифициращите агенти ниацинът е най-мощният агент, който понастоящем може да увеличи HDL холестерола, и единственият, който намалява концентрациите на липопротеин (а).

Голяма част от производството на VLDL се контролира от осигуряването на мастни киселини в черния дроб. Смята се, че ниацинът намалява циркулиращите мастни киселини чрез инхибиране на освобождаването на мастни киселини в мастната тъкан, медиирано от хормоночувствителна липаза. Основният механизъм е неизвестен, но последните данни предполагат, че рецептор, свързан с протеин G протеин, може да бъде рецептор на никотинова киселина и да медиира антилиполитичните ефекти на този витамин.

В проекта за коронарни лекарства ниацинът намалява смъртността сред оцелелите от миокарден инфаркт, въпреки че, за разлика от относително бързия ефект на статините, смъртността е почти идентична през първите 68 месеца от проследяването и започва да се различава едва през месец 72 (31 ). В проучването за лечение на HDL-атеросклероза (HATS), комбинацията от ниацин и симвастатин е свързана с регресия на атеросклерозата, оценена чрез коронарна ангиография (32). Комбинацията симвастатин-ниацин също е свързана с 90% намаляване на съставната крайна точка на основните сърдечно-съдови събития (32). В проучването „Артериална биология за изследване на ефекта от лечението при намаляване на холестерола-2“ (ARBITER-2), добавянето на ниацин към терапията със статини забавя прогресирането на атеросклерозата, оценено по дебелина на интима-медиите сред лица с известна ИБС и умерено ниска HDL холестерол (33). В допълнение към благоприятните ефекти върху прогресията на дебелината на интима-медия, беше отбелязано и голямо, макар и статистически незначително, намаляване на повтарящите се събития с ИБС (33).

Въпреки че има опасения относно ефекта на ниацин върху контрола на диабета, повечето проучвания показват, че терапията с ниацин има само незначителен ефект върху нивата на глюкоза при пациенти с диабет.

Всички проучвания, изследващи ефектите на ниацин върху заболеваемостта и смъртността, са относително малки. В ход са две големи клинични проучвания на резултатите, Лечението на HDL за намаляване на честотата на съдови събития (HPS2-THRIVE) и Атеротромбозната интервенция при метаболитен синдром с ниски HDL/високи триглицериди и въздействие върху глобалните здравни резултати (AIM-HIGH). и се очаква да хвърли повече светлина върху ролята на ниацин.

ω-3 мастни киселини

ω-3 мастните киселини имат благоприятен ефект при понижаване на нивата на TG, особено в постпрандиалното състояние, включително при пациенти с атерогенна дислипидемия, свързана с метаболитния синдром и диабет.

Механизмът, чрез който ω-3 мастните киселини упражняват своя ефект, не е напълно изяснен. Те се превръщат в голямо разнообразие от биоактивни ейкозаноиди и действат като лиганди за няколко фактора на ядрена транскрипция, като по този начин променят генната експресия. Други предложени полезни ефекти на ω-3 мастните киселини включват ефекти върху аритмия, агрегация на тромбоцити, възпаление, ендотелна функция и кръвно налягане.

Редица малки проучвания са изследвали комбинацията от статин и ω-3 мастни киселини като терапия при пациенти със смесена дислипидемия. В едно проучване добавянето на ω-3 мастни киселини към симвастатин значително намалява нивата на TG, VLDL и не-HDL холестерол в сравнение със симвастатин самостоятелно (34). При затлъстели инсулинорезистентни мъже с дислипидемия, в съответствие с метаболитния синдром, комбинацията от ω-3 мастни киселини и аторвастатин намалява секрецията на VLDL-apoB и увеличава фракционната катаболна скорост на VLDL-apoB и превръщането на VLDL в LDL (35). В друго проучване комбинацията от аторвастатин ω-3 мастни киселини повишава нивата на HDL2, като по този начин коригира функционалния дефект в HDL, характерен за метаболитния синдром (36).

Данните за клиничната ефикасност на ω-3 мастни киселини по отношение на заболеваемостта и смъртността все още са противоречиви. Три големи изпитания - Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infartio miocardico (GISSI) -Prevenzione (GISSI-Prevenzione) (37), Японско EPA липидно интервенционно проучване (JELIS) ​​(38) и GISSI-сърдечна недостатъчност (39) - са показали ползи от клиничния резултат от хранителните добавки с ω-3 мастни киселини, но скорошен систематичен преглед не демонстрира ясен ефект върху общата смъртност или комбинираните сърдечно-съдови събития (40). Трябва обаче да се отбележи, че пациентите в тези проучвания не са били дислипидемични и използваната доза ω-3 мастни киселини не е довела до значителна промяна в нивото на триглицеридите или HDL холестерола. Проучването ORIGIN (Намаляване на резултатите с първоначална интервенция на Glargine) се стреми да установи дали ω-3 киселинните етилови естери намаляват сърдечно-съдовата смърт в сравнение с плацебо при> 12 000 пациенти с дисгликемия (41).

БЪДЕЩИ ПЕРСПЕКТИВИ

Концепцията за инхибиране на протеина на трансфер на холестеролов естер (CETP) претърпя сериозен удар, когато резултатите от проучването ILLUMINATE демонстрират нарастване на нежеланите събития при пациенти, лекувани с торцетрапиб (42). Тъй като обаче увеличаването на нежеланите събития може да се дължи на нецелевите ефекти на торцетрапиб, текат проучвания с други инхибитори на CETP като анацетрапиб и JTT-705 и ще помогнат да се хвърли светлина върху този въпрос (43).

Друг терапевтичен подход подчертава ролята на апоА-I в антиатерогенната функция на HDL частиците. В едно малко проучване интравенозните рекомбинантни комплекси апоА-I Милано/фосфолипиди предизвикват регресия на коронарната атеросклероза, измерена чрез интраваскуларен ултразвук (44). Миметичните пептиди на ApoA-I са изследвани и поне при животински модели е установено, че увеличават образуването на пре-β HDL, подобряват медиирания от HDL холестерол, изливат параоксоназната активност и превръщат HDL от възпалително в противовъзпалително (45 ).

Разработени са големи еднопластови везикули, които служат като „мивка или гъба“, свързващи холестерола от HDL, като по този начин регенерират HDL частици, способни да поемат холестерола от периферните тъкани (46).

Накрая, агонистите на чернодробните X рецептори също се изследват като възможна мярка за увеличаване на обратния транспорт на холестерола и обръщане на атеросклерозата (47). Въпреки това, първото поколение неселективни агонисти на LXRα и LXRβ повишава плазмените нива на TG и се извършва търсене на LXRβ-специфичен агонист, който може да е свободен от този ефект.

Всички тези терапии са в предварителните етапи на развитие и ще мине известно време, преди да се проведат мащабни клинични изпитвания.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Рискът от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност при пациенти с диабет остава висок, въпреки съвременните ефективни терапии, като статини. Част от риска може да се отдаде на други компоненти на метаболитната дислипидемия, а именно високо ниво на TG, ниско ниво на HDL холестерол и малки плътни LDL. Настоящите опити за овладяване на тази форма на дислипидемия са завършили или с противоречиви, или с напълно разочароващи резултати. Имаме остра нужда от допълнителни терапевтични възможности за тези високорискови пациенти. Текущите опити с налични в момента терапии се очаква да дадат някои много необходими отговори, а нови терапии се очакват с нетърпение.

Благодарности

Не са докладвани потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

Бележки под линия

Публикуването на тази добавка стана възможно отчасти чрез неограничени образователни стипендии от Eli Lilly, Ethicon Endo-Surgery, Generex Biotechnology, Hoffmann-La Roche, Johnson & Johnson, LifeScan, Medtronic, MSD, Novo Nordisk, Pfizer, sanofi-aventis, и WorldWIDE.